Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Moderada a Severa Reisberg B., Doody R., Stöffler A., Schmitt F., Ferris S.H. y Möbius H.J. New England Journal.

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1 Memantina en la Enfermedad de Alzheimer Moderada a Severa Reisberg B., Doody R., Stöffler A., Schmitt F., Ferris S.H. y Möbius H.J. New England Journal of Medicine 2003, 348:1333–1341

2 No. de pacientes N = 252 (pacientes externos) Diagnóstico Enfermedad de Alzheimer probable Diseño Estudio multicéntrico, controlado, doble ciego Edad  50 años (media 76) SeveridadMMSE 3 – 14 (media 7.9) FAST ≥ 6a, GDS 5 – 6 Dosis; duración20 mg memantina/día; 28 semanas Parámetros prim. Global: CIBIC-plus de eficacia Función: ADCS-ADL 19 Parámetros sec. Cognición: SIB, Comportamiento: NPI de eficacia MMSE, FAST, GDS, Utilización de Recursos en Demencia (RUD) Diseño del Estudio Reisberg et al., N Engl J Med 2003

3 Disposición de los pacientes Pacientes tamizados N = 345 Pacientes aleatorizados N = 252 Salidas del tamizaje N = 93 (27%) Completaron N = 84 (67%) Retiros N = 42 (33%) Placebo N = 126 Memantina N = 126 Completaron N = 97 (77%) Retiros N = 29 (23%) Reisberg et al., N Engl J Med 2003

4 Beneficio significativo de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus) Puntaje global de CIBIC-Plus * p = 0.025 versus placebo N = 126 ambos grupos N = 105 N = 84 N = 107 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 * N = 97 Análisis de CO 4.0 = sin cambio Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Semana 01228Punto final (LOCF) N = 118 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo

5 Beneficio de la Memantina en la Impresión Clínica Global (CIBIC-Plus) después de 28 semanas Frecuencia relativa (%) 12345671234567 Puntaje global de CIBIC-Plus 0510152025303540 Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO 4.0 = sin cambio

6 Beneficio significativo de la Memantina en las actividades cotidianas Diferencia del puntaje ADCS-ADL 19 * p = 0.003 versus placebo Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Análisis de CO Media del cambio desde el inicio 1 0 -2 -3 -4 -5 -6 -7 * N=119 N = 107 N = 117 N = 97 N = 84 N = 106 N = 124 N = 123 Semana 012284 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo N = 126 Ambos grupos Punto final (LOCF)

7 Beneficio de la Memantina en las actividades cotidianas (ADCS-ADL 19 ) ‡ p < 0.1 versus placebo, * p < 0.05 versus placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28 Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Diferencia del puntaje ADCS-ADL 19 Viajes fuera del hogar Uso del teléfono Sacar la basura Limpiar una mesa Conversar -0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.2 * * * ‡ ‡ Memantina (20 mg/día) Placebo

8 Beneficio significativo sobre la cognición (Severe Impairment Battery) Diferencia del puntaje SIB * p = 0.002 versus placebo Reisberg et al., N Engl J Med 2003 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 * N = 119N = 107 N = 117N = 97 N = 83 N = 106 N = 123 N = 124 Memantina (20 mg/día) Placebo Semana 012284 Mejoría Empeoramiento N = 126 Ambos grupos Análisis de CO Media del cambio desde el inicio Punto final (LOCF)

9 Beneficio de la Memantina sobre la cognición (Severe Impairment Battery) -5-4-3-20 Orientación al nombre Construcción Habilidad visual-espacial Praxis Atención Lenguaje Orientación Memoria Interacción social * * Reisberg et al., N Engl J Med 2003 * p < 0.05 versus placebo Diferencia del sub-puntaje de la categoría SIB Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio a la semana 28

10 Beneficio significativo de la Memantina sobre la función (FAST) Diferencia del puntaje FAST Reisberg et al., N Engl J Med 2003 * p = 0.007 versus placebo - 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 * N = 126 ambos grupos N = 105 N = 84 N = 107 N = 97 N = 118 N = 121 Semana 012284 Mejoría Empeoramiento Memantina (20 mg/día) Placebo Análisis de CO Media del cambio desde el inicio Punto final (LOCF)

11 Significativamente más pacientes respondieron al tratamiento con Memantina Mejoría o estabilización en :29%10%0.0004 CIBIC-Plus yN = 36N = 13 SIB o ADL Población ITT Valor faltante = sin repuesta * El valor p está basado en la prueba de exactitud de Fisher Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Definición MemantinaPlacebo Valor-p * de respuesta (N = 126)(N = 126)

12 CIBIC-Plus**4.384.740.36 0.025 ADCS-ADL 19 -2.49-5.86-3.37 0.003 SIB-4.46-10.16-5.70 0.002 Beneficio significativo de la Memantina en los principales parámetros de eficacia *Los valores p están basados en la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para la comparación entre los tratamientos Reisberg et al., N Engl J Med 2003 Análisis de CO Media del cambio desde el inicio ** 4.0 = sin cambio MemantinaPlacebo Diferencia Valor-p* (N = 97)(N = 84)

13 Buena seguridad y tolerabilidad de Memantina Eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >10%) No. de pacientes 126 (100%)126 (100%) No. de pacientes con EA 106 (84%)109 (87%) Agitación 23 (18%)40 (32%) Incontinencia urinaria 14 (11%)14 (11%) Infección del tracto urinario 7 (6%)17 (13%) Insomnio 13 (10%)10 (8%) Diarrea12 (10%)10 (8%) Reisberg et al., N Engl J Med 2003 MemantinaPlacebo

14 Resumen Beneficio estadísticamente significativo de la memantina en comparación al placebo en tres niveles independientes: impresión clínica global capacidad funcional en las actividades cotidianas cognición en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa Buena seguridad y tolerabilidad de la memantina Reisberg et al., N Engl J Med 2003