ENFERMEDAD HEPÁTICA POR ALCOHOL Dr.Carlos Cortez Servicio de Gastroenterología

Introducción El alcohol es la droga permitida más utilizada en el mundo Dependencia al alcohol DSM-IV : Dificultades relacionadas al alcohol en tres de siete áreas de funcionalidad en los últimos 12 meses Dependencia con componente psicológico Abuso de alcohol Problemas repetitivos con el alcohol en cualquiera de las cuatro esferas: social, interpersonal, legal y ocupacional o si su uso repetido en situaciones peligrosas

Epidemiología: Números 70% población bebe alcohol 44% bebió por lo menos 12 bebidas en el año previo 7% población cumple los criterios de dependencia 184 billones de dólares el costo directo en EUA por atención médica por problemas relacionados al alcohol Del 5 al 66% de los pacientes cirróticos son por alcohol 90% alcohólicos tienen higado graso 5-15% hígado graso progresa a cirrosis 5-30% alcohólicos tienen hepatitis OH 40% hepatitis OH progresan a cirrosis en 5 años

Requieres cerca de 10 años para producir lesión hepática importante Introducción Aunque debatible, el umbral hepatotóxico del alcohol es de 40-80 grs diarios en hombres y 20 grs en mujeres Requieres cerca de 10 años para producir lesión hepática importante Equivalencia 10-12 grs alcohol 360 ml de cerveza 30 ml de tequila o vodka 120 ml de vino o brandy

Vías del metabolismo del etanol Deshidrogenasa alcohólica (80%) Vía principal Oxida el etanol a acetaldheído Cinco subclases diferentes La cuarta clase (µ-ADH) se encuentra en estómago, metabolizando el 10% del alcohol ingerido El aceptor de hidrógeno NAD →NADH+ Aumenta la concentración glicerolfosfato→TGC e hígado graso Deprime el ciclo del àcido cítrico Cambio redox promueve la lactatemia y la hiperuricemia Inhibe la gluconeogénesis → Hipoglucemia

… Más del 90% del OH circulante es metabolizado por oxidación primariamente en el hígado y excretado como dióxido de carbono y agua. El restante es eliminado sin cambios en la orina (<1%) y aliento (1-5%) La tasa de metabolismo a una concentración arriba de 10mg/dL ocurre a una constante de 100mg/kg PC / hora Un hombre de 70kg elimina 1 unidad de alcohol en 90 minutos

Vías del metabolismo del etanol Sistema microsomal hepático (20%) El alcohol produce aumento del retículo endoplásmico P 450 llamada MEOS La proteína purificada se le conoce como CYP2E1 Los polimorfismos de CYP2E1 pudieran estar relacionados a la carcinogénesis asociada al tabaco El polimorfismo tiene variación étnica Vía de la catalasa En condiciones fisiológicas no juega ningún papel En el individuo alcohólico hay un aumento del H2O2 por la beta oxidación de los ácidos grasos por el peroxisoma.

Acetaldheído, el punto final tóxico del metabolismo del etanol Altamente tóxico Metaboliza ràpidamente a acetato por la aldheídodeshidrogenasa mitocondrial 25-50% de los orientales no expresan esta enzima, presentando un síndrome de “flush” con dosis bajas de alcohol Estos sujetos son intolerantes parciales al alcohol, sin embargo desarrollan cirrosis con menores dosis que en el resto de la población La actividad enzimática también esta deteriorada en los alcohólicos crónicos

Mecanismos inmunológicos del daño hepático por alcohol Los pacientes con enfermedad hepática por OH presentan Autoanticuerpos circulantes Hipergammaglobulinemia Anticuerpos contra proteínas hepáticas Linfocitos citotóxicos reactivos El alcohol produce “aductos” proteicos los cuales son inmunogénicos Respuesta inflamatoria mediada por células

… Los mecanismo del desarrollo de la EHA son múltiples El alcohol actúa como una “hepatotoxina potencial”, con el desarrollo de EHA dependiendo de el balance de atributos del hospedero y la coexistencia de factores externos: Genero Polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de alcohol Factores inmunológicos Exposición a otras sustancias/drogas Infecciones virales hepáticas Deficiencias nutricionales Obesidad Etc.

Hipótesis del “segundo golpe” Modelo de la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica La evolución patológica de ambas es si no idéntica si muy similar La mayoría de los alcohólicos desarrollan esteatosis pero la progresión a esteatohepatitis ocurre solo en el 15 a 20% Por lo tanto se ha propuesto que la ingesta excesiva de OH constituye el “primer golpe” para inducir la esteatosis (etapa temprana de EHA) Se requiere un “segundo golpe” para el desarrollo de esteatohepatitis

… La pregunta estriba en ¿Qué constituye esta segunda agresión? Semin Liver Dis 2009;29:178–187

Mecanismos de fibrosis inducida por alcohol Las células estelares (CE) se encuentran en el espacio de Disse, entre los hepatocitos y las células endoteliales Son responsables de la producción de la mayoría de la matriz extracelular (MEC) En hígado normal el espacio de Disse contiene poco colágeno y cuando las CE se activan, la composición de la MEC cambia a más producción de colágeno, glicoproteínas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos, lo que incrementa el colágeno tipo I, III y IV

Higado graso alcohólico Cuadro clínico Higado graso alcohólico Exam: Hepatomegalia, no estigmas de hepatopatía crónica Labs: discreta elevación de AST US: Hepatomegalia Hepatitis Alcohólica Exam: Ictericia, Esplenomegalia, ascitis, estigmas Labs: citopenias, AST/ALT > 2, VCM, INR, GGT altos, Alb baja US: Hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis. Cirrosis alcohólica Igual que el previo pero sin fiebre ni leucocitosis

Cuadro clínico Hígado graso alcohólico Hepatitis alcohólica Asintomático 20% progresión a cirrosis Hepatitis alcohólica Manifiesta con fiebre, ictericia y hepatomegalia, puede presentar datos de descompensación hepática o ser asintomáticos 70% desarrollan cirrosis ALT no se eleva a la par de la AST por deficiencia en el alcohólico de la piridoxal 6 fosfato. Relación AST/ALT > 2 sugiere esteatohepatitis alcohólica mientras una relación debajo de 2 NASH o viral Rara vez las transas se elevan > 400 UI/L, si se elevan más de esto debe de sugerir otro trastorno asociado Los latinos tienden a elevar más AST y GGT que otras etnias

Cuadro clínico Cirrosis alcohólica Estigmas de hepatopatía crónica Ginecomastia Vello púbico ginecoide Telangiectasias Eritema Palmar Contractura de Dupuytren Atrofia testicular Ictericia Datos de hepatopatía crónica e HT portal por imagen Hígado pequeño, lobulado, esplenomegalia, red colateral, hipertrofia del lóbulo caudado Datos de laboratorio Trombocitopenia AST/ALT >2 Hipoalbuminemia GGT elevada

Examen físico Hepatomegalia Hipertensión, fibrilación auricular Nevos aracneos, contractura de Dupuytren, eritema palmar e hipertrofia parotidea Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.

Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.

Características clínicas Usualmente asintomáticos o síntomas digestivos inespecíficos Hepatomegalia no dolorosa Bioquímicamente GGT TGO VCM

Progresión de la enfermedad hepática por alcohol

Espectro de la lesiones en enfermedad hepática por OH Patología Espectro de la lesiones en enfermedad hepática por OH Esteatosis Macrovesicular Microvesicular Degeneración espumosa Esteatohepatitis alcohólica Cirrosis Condiciones asociadas Hepatitis virales Sobrecarga de hierro Obstrucción biliar Hepatocarcinoma

Esteatosis macrovesicular centrolobulillar

Apoptosis en hígado graso alcohólico

Degeneración espumosa alcohólica

Inflamación focal en esteatohepatitis alcóhólica

Megamitocondrias

Esteatohepatitis alcohólica: degeneración hidrópica, cuerpos de Mallory y satelitosis neutrofílica

Esteatohepatitis alcohólica: Infiltrado neutrofílico y cuerpos de Mallory

Fibrosis temprana

Cirrosis

Diagnóstico Esta basado en la evidencia clínica y recursos médicos disponibles con respecto a la condición especifica del paciente Cuando existe historia de alto consumo de OH ( >= 40gr/d a lo largo de 5 años) o ingesta excesiva (>80gr/d por dos semanas) Genero Susceptibilidad genética Síntomas no específicos Anorexia, fatiga, perdida de peso, dolor en HCD, s y s psiconeurológicos Biomarcadores séricos, imagenología o biopsia hepática

Cirrosis hepática Esteatosis hepática Cortesía : Centro de Imagen Diagnóstica UANL

Cirrosis macro y micro nodular Cortesía : Departamento de Anatomía Patológica, HU, UANL

Diagnóstico diferencial por patología de la esteatosis y esteatohepatitis alcohólica Macrovesicular Alcohol Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Corticoesteroides Malnutrición Microvesicular Degeneración espumosa alcohólica Hepatotoxicidad por drogas Higado graso del embarazo Defectos del ciclo de la urea Mitocondriopatías Esteatohepatitis Esteatohepatitis OH NASH (esteatohepatitis no OH) Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Resistencia a la insulina Síndrome metabólico Uso de mx (tamoxifeno/nifedipino)

Avance de progresión a fibrosis y cirrosis Hepatitis C + alcohol

Indice de discriminación de gravedad Indice de Maddrey MELD Discrimina los pacientes más graves con hepatitis OH Pacientes con indice por arriba de 32 tienen una mortalidad mayor al 50% a corto plazo, los pacientes < 32 tienen sobrevida cerca 100% Indice de Maddrey Inicial (>93) (4.63 por el TP en segundos) + bilirrubina sérica Modificado (>32) 4.6 (TP del paciente – TP del testigo) + bilirrubina sérica Escala de MELD > 11 tiene sens y especif similar a Maddrey

Escala recientemente publicada Un score > 9 puntos predice una mortalidad de 46% a 28 días y 40% a 48 días Se requieren más estudios

Tratamiento hepatitis alcohólica Corticoesteroides Terapia Nutricional Pentoxifilina Propiltiouracilo Esteroides anabólicos Colchicina S-Adenosil- L- Metionina Bloqueadores canales calcio Lecitina polinsaturada

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Corticoesteroides Efectos antinflamatorios, antifibróticos, inmunosupresor Inhibición de IL-1, IL-6, FNT alfa Solo los pacientes con un indice discriminatorio por arriba de 32 puntos se benefician del tratamiento esteroideo Disminución mortalidad al 25%, aún así la mortalidad es del 50% NNT: Cinco pacientes tratados para prevenir una muerte Prednisona 40 mgs diarios o prednisolona 32 mgs diarios por cuatro semanas

N Engl J Med 2009;360:2758-69.

… Si el paciente sobrevive al alta hospitalaria, el pronóstico a largo plazo esta determinado por: La histología inicial La progresión a cirrosis La conducta respecto al beber Por lo tanto la sobrevida a 5 años cae del 70 al 50% en pacientes hepatitis alcohólica grave comparada con leve En suma, la sobrevida a 7 años se ha reportado con caída del 80 al 50% en pacientes que continúan bebiendo comparado con la abstinencia

Modificación al estilo de vida Establecer y mantener la abstinencia es probablemente la más importante modalidad de tratamiento Existen pocos estudios que demuestren lo anterior, pero virtualmente cada uno de ellos muestran un efecto benéfico en la sobrevida del paciente Las llamadas “intervenciones cortas” por parte del personal de salud son una forma de terapia psicológica que ha mostrado efecto en la reducción del consumo Cese del tabaquismo Produce estrés oxidativo que acelera el daño hepático

Soporte nutricional La malnutrición es prevalente en la EHA Casi el 50% de la ingesta calórica total la toman del consumo de alcohol El grado de malnutrición se correlaciona con el desarrollo de complicaciones como encefalopatía, ascitis y sd. hepatorenal El soporte nutricional facilita la función hepática y disminuye la morbimortalidad en algunos pacientes

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Corticoesteroides Contraindicaciones: Sepsis, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis o falla renal Falla de tratamiento: Persistencia de nivel de bilirrubinas al séptimo día. Se debe descontinuar el tratamiento Mal pronóstico: Child Pugh C > 12 puntos, esteatosis < 20%, factor V < 45%, flujo hepatofugal

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Terapia Nutricional La malnutrición calórico proteica es universal en los pacientes con hepatitis alcohólica En estos individuos el 50% de su ingesta calórica proviene del alcohol La mejoría en el estado nutricional mejora la sobrevida, administrando suficientes aminoácidos para la regeneración hepática sin precipitar encefalopatía

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Terapia Nutricional Aunque la evidencia a favor de la nutrición no es contundente, no presenta efectos adversos y se recomienda en todos los pacientes No se debe de restringir las proteínas aunque este presente la encefalopatía En caso de que empeore esta última, el uso de aminoácidos de cadena ramificada se recomienda

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Pentoxifilina Inhibidor de la fosfodiesterasa usado en el tratamiento de la insuficiencia vascular periférica Disminuye la producción de FNT-α, IL-5,10,2 Disminuye la mortalidad a 24% contra 46% placebo Dosis 400 mgs tres veces al día vía oral NNT: 4.7 tratados para evitar una muerte Disminuye la progresión a síndrome hepatorenal en los pacientes tratados La inhibición del FNT-α con infliximab aumentó la mortalidad y el estudio se detuvo de manera prematura Actualmente se lleva a cabo un estudio con etanercept

Tratamiento Hepatitis Alcohólica Abordaje terapéutico Determinar el Indice de discriminación y MELD en todos los pacientes Pacientes de bajo riesgo (Maddrey < 32 y MELD < 11) Disminución bilirrubina intrahospitalaria Tratamiento de soporte Abstinencia Rehabilitación Consejo para prevenir recidiva Pacientes de alto riesgo (Maddrey > 32 o MELD > 11) Aporte nutricional Esteroides Pentoxifilina

Manejo integral de la enfermedad hepática por alcohol Tratamiento del alcoholismo Alcohólicos anónimos Tratamiento de la Hepatitis OH Nutrición, pentoxifilina y esteroides Tratamiento de las complicaciones a largo plazo Encefalopatía hepática Sangrado variceal Ascitis Síndrome hepatorenal y hepatopulmonar Complicaciones metabólicas, endocrinas y óseas Toxicidad por medicamentos (AINE, IECA, Beta lactámicos) Prevención Hepatocarcinoma Trasplante hepático

Trasplante hepático en Enfermedad hepática por alcohol Selección candidato Referencia temprana a programa de trasplante Manejo psiquiátrico Abstinencia por seis meses Alcohólicos anónimos Trasplante Sobrevida similar a otras causas de trasplante Raro la progresión a cirrosis del injerto por reincidencia de OH Menos frecuente el rechazo al injerto que en otras causas Post trasplante Recidiva del alcoholismo de 8 al 33% Factores riesgo para recidiva: historia familiar, abuso de substancias, mal apego rehab, alcoholicos desde temprana edad, desempleados.