Sulfonilureas Estado Actual en el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Hospital General Universitario Camilo Cienfuegos Sancti Spíritus Sulfonilureas Estado Actual en el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Dr.C Emilio Bustillo Solano Profesor Titular- Especialista 2do. Grado Endocrinología

Características Clínicas y Bioquímicas de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Inicio Resistencia a la Insulina Secreción de Insulina GLP 1 Glucosa postprandial Glucosa en ayuno  ~ 80 % función de las células β Prediabetes Diabetes Tipo 2 Tiempo Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Modified from Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789.;UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249-1258. 2

Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2 Insuficiencia de las células  pancreáticas. Resistencia insulínica en músculo e hígado. Nivel Adipocito: Resistencia al efecto anti-lipolítico de la insulina   ac. grasos libres plasmáticos e intracelulares  Efectos tóxicos a nivel del músculo, hígado y células  pancreáticas  Resistencia Insulínica + Fallo pancreático/aptopsis.  Efecto incretina (GLP-1 y GIP)  resultante déficit secreción de GLP-1. Más impotante: Resistencia severa células  pancreáticas al efecto estimulador GlP-1 y GIP. DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36(Suppl2).

Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2  Secreción glucagón (células ) y  sensibilidad hepática (glucagón)   Producción glucosa - hepática y deterioro supresión gluconeogénesis hepática por insulina.  Reabsorción glucosa renal SNC: Resistencia al efecto anoréxico – insulina  contribuyendo desregulación del apetito y ganancia peso. DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).

Historia - Sulfonilureas 1942 Janbson y col. : Algunas sulfonamidas provocaban Hipoglucemia.  Primera generación década 1950: 1-butil-3-sulfonilurea (Carbutamida) Tolbutamida, acetohexamida, tolazomida, clorpropamida. Segunda generación (1970): Glibenclamida, gliclazida, glipizida, glibornurida. Tercera generación (1995): Glimepirida, glicazida-liberación modificada, glipizida-sistema terapéutico gastrointestinal.

1980 Representación de células  pancreáticas. Rol canal K-ATP en la Insulinosecreción. N Engl J Med 2004, 350:1834-49.

Reducción Esperada de HbA1c según la Intervención Intervención en estilo de vida 1 a 2% Metformina Sulfonilureas Insulina 1.5 3.5% Glinidas 1.5%1 Tiazolidinedionas 0.5 1.4% Inhibidores de -glucosidasa 0.8% Agonistas de GLP-1 1.0% Inhibidores de la DPP-IV 1. Repaglinide is more effective than nateglinide Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

Principios Generales para Iniciar Tratamiento Farmacológico – Pacientes Diabéticos Tipo 2 recién Diagnosticados. Terapia debe ser capaz de obtener un control glucémico a largo plazo evitando las reacciones adversas, principalmente: Hipoglucemia, e incremento del Peso corporal. La Terapia combinada es necesario para lograr el objetivo de control glucémico en muchos pacientes recién diagnosticados . Los medicamentos deberán modificar las alteraciones fisiopatológicas establecidas en la DM -2. Fallo progresivo de las células  pancreáticas es el responsable del descontrol glucémico  Medicamentos deben preservar la función pancreática. La resistencia a la insulina es un elemento relevante en la DM -2  Medicamentos deben disminuir la resistencia insulínica. DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).

en pacientes recientemente diagnosticados. UKPDS  7  53 % pacientes-SU necesitaron tratamiento combinado 1977 - 1991 El Efecto de la Glibenclamida y Metformina sobre la concentración HbA1c en pacientes recientemente diagnosticados. UKPDS THE LANCET • Vol 352 • September 12, 1998.

 Durabilidad del Control Glucémico con los Sulfonilureas.

Canadian Medical Association Datos Clínicos Sugestivos de Reserva Pancreática Funcional Mínima o Nula. Inicio agudo de la Diabetes. Ausencia de sobrepeso corporal u obesidad en el momento diagnóstico. Tiempo de evolución de + 10 -15 años. Historia de descontroles agudos (cetosis y/o cetoacidosis diabética). Dosis iniciales elevadas de hipoglucemiantes orales. Uso previo de insulina. Pérdida de peso involuntaria. Descontrol bioquímico: Glucemia ayunas > 11,1 mmol/L, HbA1c > 9% Presencia de enfermedades autoinmunes asociadas. Canadian Medical Association CMAJ June 23,2009, 180(13):1310-1316

Guías Clínicas de Buenas Prácticas IDF, ADA-EASD, ACCE, ALAD 2012-2014 Organizaciones Internacionales Guías Clínicas de Buenas Prácticas IDF, ADA-EASD, ACCE, ALAD 2012-2014

IDF. Algoritmo Terapéutico para la población con D. Mellitus Tipo 2.  Metformina  Sulfonilurea IDF. Algoritmo Terapéutico para la población con D. Mellitus Tipo 2. Vascular Health and Risk Management 2012:8 463–472.

   Manejo de la Hiperglucemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2. Declaración de la ADA – EASD. 2014 Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014.

  

Tratamiento Sulfonilurea. Situaciones Especiales Diabetes Neonatal (mutaciones Kir 6.2 - receptor SU1) Tercera edad: Contraindicados los de acción prolongada. Tolbutamida: 500 mg/sub-dosis 12 horas Glipizida: 5 mg/sub-dosis 12 horas Gliclazida: 40 mg/subdosis 12 horas Enfermedad arterial coronarias - SCA. Insuficiencia cardíaca. Enfermedad renal crónica: Ac. Est.Creatinina: -. 30 – 60 ml/mto./1,73 m²: Uso precaución – reducción dosis: Glibenclamida –Glimepirida. Gliclazida - Glipizida -. < 30 ml/mto./1,73 m²: Contraindicado prescripción. Insuficiencia hepática severa: Riesgo hipoglucemia.

Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares- Sulfonilureas

Mortalidad Cardiovascular Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados RR: 1,22 IC- 95 %: 0,63- 2,39 Estudios Observacionales Cohorte RR: 1,26 IC- 1,18-1,34 Resumen Todos los Estudios RR: 1,27 IC- 1,18-1,34

Infarto Agudo del Miocardio Ensayos Clínicos Aleatorizados RR: 0,88 IC-95 %: 0,74-1,05 Estudios Cohorte RR: 1,16 IC-95 %: 0,97 –1,38 Estudios Caso-Control RR: 1,3 IC-95 %: 1,09 – 8,33 Resumen Estudios Oberv. RR: 1,2 IC- 95 %: 1,06 – 1,36 Resumen Todos Estudios RR: 1,11 IC- 95 %: 1,0 – 1,24

Resumen Todos los Estudios Enfermedad Cerebrovascular Isquémica Ensayos Clínicos Aleatorizados RR: 1,14 IC-95 %: 0,86-1,51 Estudio Cohortes RR: 1,05 IC-95 %: 0,81-1,36 Resumen Todos los Estudios RR: 1,09 IC-95 %: 0,9 – 1,32

33 983 pacientes: SU + Metf.  Tasa 16,9 muertes /1000 usuarios año 7 864 pacientes: Inhibidor DPP-4 + Metf.  Tasa 7,3 muertes/1000 pacientes año

  Favor SU Favor I-DPP-4 Combinación de la Terapia Metformina + SU vs. Metformina + I-DPP-4. Asociación con eventos cardiovasculares adversos relevantes y mortalidad global.

Conclusiones El tratamiento con sulfonilureas ha demostrado su efectividad para mejorar el control glucémico a corto plazo, sin embargo, múltiples investigaciones han afirmado que inducen a una disfunción progresiva de las células , favoreciendo al fallo terapéutico a mediano y a largo plazo. Las sulfonilureas no modifican ninguno de los mecanismos patogénicos múltiples de la DM Tipo 2, por lo que no son un medicamento ideal para estos pacientes. El paciente diabético es una persona de alto riesgo para las complicaciones cardiovasculares. A pesar de las limitaciones de las investigaciones observacionales, a la hora de decidir el tratamiento con las sulfonilureas, debemos tener presente que estos medicamentos pudieran favorecer la aparición de estas complicaciones crónicas.