HEPATITIS C: LINEAS DE TRATAMIENTO: ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DISPONIBLE R. SANTOLAYA. H. U. PRINCIPE DE ASTURIAS. SERVICIO DE FARMACIA. 2004

¿CUÁNDO ESTA INDICADO EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C?

Cuando la relación beneficio riesgo es favorable

CUANTIFICACION DEL BENEFICIO Riesgo de complicaciones por la infección VHC Reducción del riesgo esperada con el tratamiento

RIESGO DE COMPLICACIONES: HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD INFECCIÓN AGUDA VHC HEPATITIS CRÓNICA CIRROSIS HEPATOCARCINOMA 60-85% 15% en 20 años. Alta variabilidad FR: edad, hombre, VIH, VHB, ingesta alcohol, Sobrecarga de Fe, medicamentos hepatotóxicos, peso, diabetes % por año MUERTE CIRROSIS DESCOMPENSADA Y FALLO HEPÁTICO

REDUCCIÓN DE RIESGO ASOCIADA A TRATAMIENTO OBJETIVO DEL TRATAMIENTO : disminuir la cirrosis y hepatocarcinoma Con los tratamiento actuales esto se consigue, principalmente, a través de la erradicación viral VARIABLE DE EVALUACIÓN: respuesta viral sostenida: PCR negativa A los 6 meses de finalizar tratamiento

¿ COMO SE TRADUCE LA RVS EN LA PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES?

1.Una vez alcanzada la RVS, ésta se mantiene durante periodos prolongados de seguimiento 2.El beneficio clínico (disminución de la incidencia de hepatocarcinoma y mejoría histológica de la fibrosis) ocurre en pacientes con RVS 3.En un porcentaje de pacientes cirróticos en los que hay RVS se produce reversión de la cirrosis 4.En pacientes tratados en los que no se alcanza RVS inicialmente puede estar disminuido el riesgo de hepatocarcinoma si se normaliza transaminasas pero en seguimientos más largos el riesgo se iguala. Puede haber un enlentecimiento del ritmo de progresión a cirrosis

FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA 1.Genotipo distinto de 1 2.Carga viral baja 3.Menor grado de fibrosis y actividad inflamatoria 4.Menor peso 5.Mayor adherencia: dosis y duración de tratamiento > 80% 6.Menor edad

INTERFERON PEGILADO ALFA 2A 180 mcg/sem ó INTERFERON PEGILADO ALFA 2B 1,5 mcg/kg/sem + RIBAVIRINA BENEFICIO DE TRATAMIENTO DE PACIENTES NAIVE RVS: 40% en genotipo 1 80% en genotipo 2,3

DOSIS DE RIBAVIRINA 1 < 65 KG65-75 KG> KG> 85 KG GENOTIPO 1800 mg 2 (12,3 mg/kg) 1000mg (15,4-13,3 mg/kg) 1000 mg 3 (13,3-11,8 mg/kg) 1200 mg (14,1 mg/kg) GENOTIPO 2, mg 1.La FDA solo tiene aprobada la dosis de 800 mg cuando se asocia a IFN peg alfa 2B 2.Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis aprobada es 1000 mg (> 15,4 mg/kg) 3.Cuando se asocia a IFN-peg alfa 2A la dosis aprobada es 1200 mg (16-14,1 mg/kg) 4.La EMEA no diferencia dosis de ribavirina por genotipo. La FDA solo diferencia con IFN-peg alfa 2A en base a ECAC en donde OR de RVS (peG-IFN alfa 2A + rib según peso/ Peg-IFN alfa 2A + rib 800 mg) = 1 (IC 95%: 0,63-1,61). Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140:

DURACIÓN DE TRATAMIENTO GENOTIPO 1,4: 48 semanas GENOTIPO 2,3: 24 semanas* En genotipo 1 evaluar RV a las 12 sem: si no hay una disminución de 2 log ó PCR negativa considerar suspender tratamiento**: 511 pac IFN peg alfa 2B + Rib 800 mg 131 no EVR131 no RVS VPN: 100% 380 (74,4%) EVR 273 (71,8%) RVS VPP: 72% *Se obtiene igual porcentaje de RVS: OR (IFN-peg alfa 2A + RIB 48 sem vs 24 sem) = 0,89 (IC 95%: 0,56-1,42) Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140: ** Davis y col. Hepatology 2003; 38: FACTORES PREDICTORES: no PCR neg A las 12 sem y 24 sem, dosis de IFN, RIB O ambos < 80%; duración < 80%

¿ EL BENEFICIO OBTENIDO CON INF-PEG ALFA-2B Y INF-PEG ALFA-2A ES EL MISMO? Estadísticamente solo se puede demostrar la equivalencia y debe ser con Una comparación directa En marcha un ECA que compara ambos interferones Las guías de práctica clínica y las conferencias de consenso no definen cual Es más eficaz

COMPARACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PIVOTALES INTERFERON PEGILADO CONTROL IFN-RIB RRA PEG-INF vs INF RVSALFA 2A (1) ALFA 2B (2) REF 1REF 2REF 1REF 2 GLOBAL56%54%44%47%12%*7%* GENOTIPO 146%42%36%33%10%*9%* GENOTIPO 2,3 76%82%61%79%15%*3% * Diferencia estadísticamente significativa BIBLIOGRAFÍA 1 Fried MW, Shiffman ML, Reddy R el at. Peginterferon alfa- 2 a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomised trial. Lancet 2001; 358:

REVISION BIBLIOGRÁFICA DE ROSENBERG Y COL 1 OBJETIVO: evaluar si las diferencias en RRA de INF peg alfa 2A y 2B son debidas a error aleatorio de muestreo MÉTODO: -Búsqueda bibliográfica de ECA que incluyan una rama de IFN alfa 2b + Ribavirina -Selección de estudios (n=9) -Tratamiento de datos: RVS: Global: 42,8% IC=37,7-46,4% Genotipo 1: 32,25% IC=26,2-38,3% EC PEG-IFN (alfa 2a/alfa2b): porcentajes rama control dentro del IC Global:44%/47% Genotipo 1:36/33% POSIBLES CAUSAS DE MENOR RESPUESTA CON IFN peg alfa 2B: Mayor porcentaje de pac con genotipo 1: 68% vs 64% Mayor porcentaje de pac con fibrosis severa: 28% vs 12% Mayor peso: 82 kg vs 78,1 kg 1.Rosenberg y col. Differences between antiviral therapy trials may be attributable to chance. Hepatology 2002; 36: 378A (Abstract 859)

¿ EL BENEFICIO DE INF CONVENCIONAL EN GENOTIPOS 2,3 ES EQUIVALENTE AL IFN-PEG? ARGUMENTOS EN CONTRA : Análisis de subgrupos de ensayos pivotales de interferon pegilado: diferencias estadísticamente significativas con IFN-PEG alfa 2a pero no con IFN-PEG alfa 2b ARGUMENTOS A FAVOR: Ensayo pivotal con IFN-PEG alfa 2A: grupo control tiene respuesta baja en pacientes con genotipo 2,3 y no hay análisis de regresión que ajuste respuesta al tratamiento según factores predictores de respuesta ECA en pacientes naive con genotipo 2,3 1 : IFN alfa 2b 3MU 3 veces en sem + ribavirina mg/dia 24 sem vs IFN-PEG alfa 2b 100 mcg/sem + ribavirina 800 mg/día 24 sem Resultados: igual RVS (84% vs 85,7%) y calidad de vida Las guías de NIH 2002 y 53 Anual Meeting AASLD: establecen la no diferencia 1. Hinrichsen y col. Hepatology 2002; 36: 311A (Abstract 594)

PACIENTES QUE RECAEN TRAS RESPUESTA VIRAL A INF EN MONOTERAPIA O ASOCIADO CON RIBAVIRINA

CONCEPTO Pacientes que tiene respuesta virológica durante tratamiento pero en los que al suspender el tratamiento vuelve PCR positiva ESCENARIOS 1. Recaida tras tratamiento con interferon en monoterapia 2. Recaida tras combinación de interferon y ribavirina 3. Recaida tras combinación de interferon pegilado y ribavirina TRATAMIENTO DE LAS RECAIDAS

RECAIDA AL TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA CON INTERFERON 1.Retratamiento con doble terapia IFN alfa 2B + ribavirina 6 m49% Los 2 interferones pegilados disponibles tienen la indicación aprobada 2.Aumentar la dosis o la duración de tratamiento Pac que estuvieron 6 m con monoterapia se benefician de 12 m con el mismo tratamiento: Pac que estuvieron 6 m con monoterapia (IFN alfa 2A o IFN-con) se Benefician de aumentar dosis de IFN-con a 15 mcg tiw y el beneficio es mayor Con 48 sem que con 24 sem 1.Davis y col. N Eng J Med 1998; 339: Payen y col. Hepatology 1998; 28: Heathcote y col. Hepatology 1998;27:

RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA Beneficio de retratamiento con interferon pegilado y ribavirina: ECAC en 124 pacientes en recaida tras tratamiento con IFN y RIB (80% genotipo 1) Duración: 48 semanas a)PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + RIB mg según peso37,5% b) PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + micofenolato mofetilo 1000 mg bid17,2% c)PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + amantadina 100 mg bid9,7% d)PEG-IFN alfa 2A 180 mcg/sem + RIB + AMANTADINA45,2% Herrine y col. Hepatology 2002; 36: 358A (abstract 781)

RECAIDA AL TRATAMIENTO CON INTERFERON PEGILADO Y RIBAVIRINA Goncales y col. Hepatology 2002; 36: 361A 1.¿Beneficio en retratar a pac que han recidivado tras 24 sem de tto?: 64 pac (69% genotipo 1 y 31% genotipo no 1) IFN peg alfa 2A + ribavirina 48 semanas RV: Genotipo 1: 49% (¿infratratados inicialmente?) Genotipo no 1: 64% Pendientes datos de RVS 2. ¿ Terapia de mantenimiento?

PACIENTES QUE NO RESPONDEN A INF EN MONOTERAPIA O ASOCIADO CON RIBAVIRINA

TRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES CONCEPTOS Pacientes con PCR positiva al final del tratamiento ESCENARIOS 1. No respondedores a IFN en monoterapia 2. No respondedores a la terapia combinada de IFN y ribavirina 3. No respondedores a interferon pegilado con ribavirina

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON EN MONOTERAPIA 1.Retratamiento con doble terapia Beneficio demostrado con la asociación de IFN y Ribavirina: el beneficio en pacientes con genotipo 1 es mayor con dosis más altas de IFN. La duración de Tratamiento tiene menor influencia: IFN alfa 2b 5MU tiw + RIB 1000 mg/d 12 m: 23% RVS Asociación con IFN-peg y ribavirina: no aprobado pero hay datos de Subgrupos de pacientes incluidos es HALT-C y base racional importante 2. Interferon consensus: 13% RVS con 48 sem 3. Interferon beta IFN beta IV diario: 42% RVS 2 1.Saracco y col. Hepatology 2001; 34: 133-8; 2. Di Bisceglie y col 2001; 33: Heathcote y col. Hepatology 1998; 27: Barbaro y col. Scand J Gastroenterol 1999; 9: 928-3

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON CONVENCIONAL Y RIBAVIRINA Malos resultados con IL-12, amantadina Asociación de interferon pegilado y ribavirina (HALT-C )1: Retratamiento con IFN-peg alfa 2A 180 mcg/semana y ribavirina mg. Si RNA negativo a las 20 semanas se mantiene tratamiento hasta 48 sem: Resultados preliminares (604 pac incluidos) 18% de RVS Incluye no respondedores a IFN con y sin ribavirina Factores predictores de respuesta: -no respondedores a monoterapia -Genotipo 2,3 -< AST/ALT -ausencia de cirrosis Factores predictores de mala respuesta: Reducciones de dosis de ribavirina de 60-80% en las primeras 20 sem: 21% RVS vs 11% RVS (no influencia si la reducción es posterior a la semana 20 Ni las reducciones de dosis de IFN-peg ¿Terapia de mantenimiento? 1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126:

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS HALT-C PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES A IFN +/- RIB IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem + RIB mg NO RESPONDEDORES: RNA + 20 sem: HALT-C MANTENIMIENTO RESPONDEDORES: RNA – 20 sem: MANTENER TRATAMIENTO HASTA 48 sem OBSERVACIÓN IFN-PEG ALFA 2A 3,5 años VARIABLES DE RESULTADO: Cirrosis Descompensación hepática Hepatocarcinoma Muerte 1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126:

PACIENTES NO RESPONDEDORES A INTERFERON PEGILADO Y RIBAVIRINA ¿ Terapia de mantenimiento?

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO CONCEPTO Administrar tratamiento con interferon en pacientes en los que no se consigue Respuesta viral con el objetivo de detener o enlentecer la evolución de la fibrosis BASE RACIONAL El 90% de no respondedores a interferon muestran mejoría histológica IFN reduce la inflamación hepática y el ritmo de prgresión es función de la Actividad inflamatoria Se postula que IFN puede inhibir directamente la fibrogénesis

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS Shiffman y col: OBJETIVO: evaluar si el tratamiento con interferon durante 2 años previene La progresión de fibrosis PACIENTES: 53 pacientes con hepatitis C crónica en pac no respondedores a IFN alfa 2b durante 6 meses (> 500 copias al final del tratamiento) pero con respuesta histológica IFNalfa 2b 5MU tiw 6m Se realizan 2 biopsias adicionales: al año y dos años RV No RV No respuesta histológica Respuesta Histológica (n=65) IFN alfa 2b3MU tiw 2 años (n=27) Observación (n=26)

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS Shiffman y col 1 : OBSERVACION INTERFERON P LOG VHC-RNA (copias/mL) (n=23) (n=20) Basal5,626,16 6 meses4,575,02 2 años5,684,9 EMPEORAMIENTO HISTOLOGICO Aumento >= 2 ptos inflamación35%0%0,004 Aumento > = 1 estadío fibrosis39%15%NS Aumento > = escala Knodell30%0%0,01 MEJORIA HISTOLOGICA Disminución >= 2 ptos inflamación39%85%0,004 Disminución > = 1 estadío fibrosis30%55%NS Disminución > = escala Knodell43%80%0,03 1. Shiffman y col. Gastroenterology 1999; 117:

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS HALT-C PAC CON HCC Y FIBROSIS AVANZADA NO RESPONDEDORES A IFN +/- RIB IFN-PEG ALFA 2A 180 mcg/sem + RIB mg NO RESPONDEDORES: RNA + 20 sem: HALT-C MANTENIMIENTO RESPONDEDORES: RNA – 20 sem: MANTENER TRATAMIENTO HASTA 48 sem OBSERVACIÓN IFN-PEG ALFA 2A 3,5 años VARIABLES DE RESULTADO: Cirrosis Descompensación hepática Hepatocarcinoma Muerte 1. Shiffman y col. Gastroenterology 2004; 126:

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS 1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003; 38: Mantenimiento con ribavirina 1 OBJETIVO: evaluar si el mantenimiento con ribavirina en pacientes que no responden A IFN y RIB mejora la enfermedad 108 pac HCC: IFN alfa 2B 3 MU tiw + RIBAVIRINA 24 sem Respondedores: HCVRNA - : mantener Tto hasta 48 sem No respondedores: HCVRNA + RIBAVIRINA hasta 48 sem PLACEBO

TERAPIAS DE MANTENIMIENTO: ENSAYOS CLÍNICOS Mantenimiento con ribavirina 1 1. Hoofnagle y col. Hepatology 2003; 38: RVS RIBAVIRINA PLACEBO ALT (IU/L) (normal < 41) Inicial Final AST (IU/L) (normal < 32) Inicial Final INFLAMACIÓN: HAI (0-18) Inicial9,89,2 Final2,65,47,9 FIBROSIS (0-6) Inicial2,12,63,2 Final1,52,63,5

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

Erradicación viral a largo plazo: 50-60% Riesgo de progresión a cirrosis y complicaciones del 20-30% ¿ Hay que tratar a todos los pacientes?

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO Hepatitis C crónica y biopsia que muestre fibrosis portal o en puente y necroinflamación moderada (estadío 2,3,4) Pacientes con alta probabilidad de alcanzar RVS al tratamiento: genotipo 2,3 Pacientes con síntomas severos o crioglobulinemia clínica Pacientes preocupados por riesgo de transmisión (sexual y vertical) ¿ Pacientes con enfermedad leve? ¿Pacientes con enfermedad avanzada? Seguir los mismos criterios cuando ALT normales

¿ HAY QUE TRATAR A PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE?

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE ARGUMENTOS A FAVOR Mayor respuesta al tratamiento que cuando existe fibrosis avanzada El tratamiento evita biopsias de seguimiento y riesgo de transmisión No se puede predecir que pacientes desarrollarán fibrosis ARGUMENTOS EN CONTRA El riesgo de progresión de enfermedad puede ser bajo La respuesta a los tratamientos actuales es baja Los tratamientos son tóxicos y caros PUNTOS A CONSIDERAR Factores de riesgo de evolución a fibrosis y tiempo de evolución de la enfermedad Comorbilidades que puedan disminuir la reducción del riesgo de tratamiento Factores predictores de respuesta: genotipo y carga viral

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD LEVE Se puede diferir en pacientes con mínimo daño hepático: Cuando genotipo 1 y la infección es de larga evolución Pacientes mayores o con comorbilidades

¿ ES NECESARIA LA BIOPSIA PARA INDICAR TRATAMIENTO? No existe una buena correlación entre carga viral y daño hepático En estudio marcadores subrrogados de biopsia Ratio AST/ALT > 1 predice fibrosis avanzada pero hay falsos negativos en 20% La biopsia se realiza con fines pronósticos, no diagnóstico. Hay que Interpretarla en función del tiempo de adquisición de la infección Cuando el grado de fibrosis es esencial para indicar tratamiento, la biopsia también lo es Probablemente no necesaria en genotipo 2,3

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC 1.Modificaciones de terapias basadas en interferon y ribavirina 1.1. Nuevos interferones: modificación de farmacocinética Interferon alfa consensus Forma pegilada de IFN-alfacon1 Interferon beta con polietilenglicol Interferon con albumina humana 1.2.Inductores de interferon: IMIQUIMOD, RESIQUIMOD, ANALOGOS NUCLEOSIDICOS 1.3. Moléculas ribavirin-like: LEVOVIRIN: L-isómero de ribavirina que produce menos anemia (fase II asociado) VIRAMIDINA: profármaco de ribavirina pero menos anemia (fase 1) 1.4. Otros medicamentos inmunomoduladores: asociado a IFN o IFN-peg: HISTAMINA TIMOSIN ALFA 1

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC 2. Inhibidores virales 2.1. Terapias relacionadas con ácidos nucleicos a) Oligonucleótidos sin sentido: inhiben la traducción del RNA ISIS (2 EC en monoterapia en los que disminuye CV) b) Ribozimas: rompen secuencias de RNA HEPTAZYME (fase II en monoterapia: disminución CV en 10%) c) RNA interface (RNAsi): destrucción de un RNAm específico como mecanismo de la célula de regular la expresión genética (preclínica) 2.2 Inhibidores de p7 (fase II) 2.3. Inhibidores de la proteasa BILN 2061: disminuye RNA en 4 log en 2 días 2.4 Inhibidores de la NS3 helicasa (preclínica) 2.5 Inhibidores de la polimerasa

NUEVOS TRATAMIENTOS DE HCC 3. Inmunoterapia 3.1. Inmunoglobulinas hiperinmunes antiVHC Infusiones múltiples de HCIg pueden: Modificar la replicación viral y el curso de la infección Prevenir recurrencias de hepatitis C en transplantados (EC en marcha) 3.2. Vacunas: pretenden estimular la respuesta de TCD4 y TCD8 en enfermos 4. Tratamiento antifibrótico

CONCLUSIONES Evolución del tratamiento HHC: desde monoterapia a terapias combinadas con aumentos importantes en el porcentaje de pacientes con RVS Tratamiento actual: porcentaje de RVS bajo, tóxicos y caros Necesidad de maximizar beneficio, minimizar riesgos y optimizar recursos Población diana para la provisión de atención farmacéutica