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ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

ADENOCARCINOMA DE PROSTATA Instituto Nacional de Oncologia y Radiobiologia ADENOCARCINOMA DE PROSTATA AGONISTAS .CASTRACION QUIRURGICA Dr Jorge Gonzalez

ADENOCARCINOMA PROSTATA SUPRESION ANDROGENICA 1941: Publicación de Huggins y Hodges sobre orquectomía y CaP 1966: Huggins recibe el Premio Nobel por descubrimientos concernientes al tratamiento hormonal del CaP 1971: Schally y Guillemin aislan LHRH. 1973: Coy, Schally y cols. sintetizan análogos de LHRH con potente actividad agonista 1977: Schally y Guillemin reciben el Premio Nobel por descubrimientos concernientes a la producción de la hormona 1980: Labrie, Coy, Schally y cols. son los primeros en usar agonistas LHRH en pacientes con CaP 1989: La FDA aprueba el uso mensual de los análogos LHRH

ADENOCARCINOMA PROSTATA Hormono dependencia prostática VINCULACION HORMONAL PREMIOS NOBEL ANDREW SCHALLY & GUILLEMIN 1977 Síntesis de LH-RH Dr. CHARLES HUGGINS & DR. C. HODGES 1966 Hormono dependencia prostática y castración hormonal CANCER RES. 1941

ADENOCARCINOMA PROSTATA ANDROGENOS TESTOSTERONA TESTICULAR (CELULAS DE LEYDYG) DIHIDROEPIANDROSTERONA ANDROSTENEDIONA ADRENALES (ZONA FASCICULATA RETICULARIS)

ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTO HORMONAL QUIRURGICO FARMACOLOGICO a niveles de castración < 1ng/ml NCCN Guidelines define castration levels of testosterone as ≤ 2ng/ml

ADENOCARCINOMA PROSTATA CASTRACION QUIRURGICA ORQUIECTOMIA SUBALBUJINEA (1942 ) ORQUIECTOMIA TOTAL EFECTO RAPIDO (8 Hr) Y DIRECTO ( > 85 % ) EVITA EL ABANDONO DE LA TERAPIA a niveles de castración < 1ng/ml IRREVERSIBLE SINDROME DE CARENCIA ANDROGENICA DISMINUCION DE LA LIBIDO DISFUNCION SEXUAL AFECTA EL ESQUEMA CORPORAL

ADENOCARCINOMA PROSTATA GRUPOS FARMACOLOGICOS TRATAMIENTO HORMONAL GRUPOS FARMACOLOGICOS AGONISTAS LHRH ANTIANDROGENOS ESTROGENOS INHIBIDORES DE LA 5 ALFA REDUCTASA LHRH ANTAGONISTAS

ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTO HORMONAL ESTRATEGIAS BLOQUEO HIPOFISIARIO MONOTERAPIA CON ANTIANDROGENOS BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO BLOQUEO ANDROGENICO INTERMITENTE

ADENOCARCINOMA PROSTATA CASTRACION MEDICAMENTOSA OPCIONES BLOQUEO HIPOFISIARIO BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO

ADENOCARCINOMA PROSTATA ANALOGOS LH RH INTRODUCCION LOS AGONISTAS LH RH SON UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE PROSTATA PARA PRODUCIR UNA CASTRACION QUIMICA a niveles de castración < 1ng/ml NCCN Guidelines define castration levels of testosterone as ≤ 2ng/ml PRODUCEN UNA ABLACION ANDROGENICA

Análogos INICIAL CRONICO Hipófisis Hipotálamo Aumento de la liberación de LH Inhibe secreción de LHRH Aumento de la gonadotropina Aumento de la testosterona Disminuye los niveles de LH a niveles de castración < 1ng/ml NCCN Guidelines define castration levels of testosterone as ≤ 2ng/ml Caída de la testosterona a niveles de castración Caída de la gonadotropina Exacerbación de los síntomas

ADENOCARCINOMA PROSTATA AGONISTAS LH RH EXACERBACION TUMORAL Manifestaciones agudas: decaimiento, debilidad, astenia. Manifestaciones en enfermedad avanzada: dolor esquelético, compresión medular, uremia, etc. Para evitar exacerbación : Bloqueo Androgénico Combinado: Antiandrógeno (15 días) y luego análogo LHRH.

ADENOCARCINOMA PROSTATA TRATAMIENTO HORMONAL AGONISTAS LH RH PREPARADOS DE DEPOSITO 28 días 3 meses GOSERELINA 3,6 mg 10,8 mg LEUPORIDE 3,75 / 7,5 mg 11,25 mg TRIPTORELINA 3,75 mg ANALOGO LH RH = NONAPEPTIDO ( 9 AMINOACIDOS ) + ACETATO

ADENOCARCINOMA PROSTATA ANALOGOS - INDICACIONES “Los análogos se indican de forma neoadyuvante o adyuvante en el tratamiento primario del cáncer de próstata y/o en estadíos localmente avanzados o enfermedad metastásica, continuo o intermitente” a niveles de castración < 1ng/ml NCCN Guidelines define castration levels of testosterone as ≤ 2ng/ml

ADENOCARCINOMA PROSTATA CONTROVERSIAS ¿Los análogos se utilizan de forma precoz o tardía, continuo o intermitente ?

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

USO DE LOS ANTIANDRÓGENOS EN EL CÁNCER DE PROSTÁTA AVANZADO SERVICIO DE UROLOGÍA DEL INSTITUTO DE ONCOLOGÍA Y RADIOBIOLOGÍA DE CUBA ABRIL DEL 2007 Dr. Antonio Bouzó López

TERAPIA HORMONAL Primer escalón en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático recién diagnosticados. La ablación androgénica consigue una tasa de respuestas del 60-80%, a nivel del tumor primario y de las metástasis . El mecanismo de acción se basa en el hecho que la supresión androgénica desencadena el fenómeno de apoptosis (muerte celular programada).

Antiandrógeno Antagonista androgénico Grupo de fármacos que ejercen supresión hormonal capaz de inhibir los efectos biológicos de los andrógenos en los órganos diana. Actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, obstruyendo la función de los andrógenos.

Usos de los antiandrógenos A. Agentes antineoplásicos. B. Hiperplasia benigna de próstata. C. Acné. D. Alopecia androgénica. E. Hirsutismo. F. Anticonceptivo masculino. G. En hombres transexuales. H. Para prevenir sofocos después de una castración. I. Tratamiento de la hipersexualidad.

Clasificación de los antiandrógenos Esteroideos No esteroideos Acetato de ciproterona Acetato de Megestrol Flutamida Nilutamida Bicalutamida

Mecanismo de acción general de los antiandrógenos no esteroideos Bloqueo competitivo de la unión de la dihidrotestosterona con el receptor intracitoplasmático. En monoterapia reducen los niveles intracelulares de los andrógenos, pero pueden aumentar los niveles séricos de testosterona, a causa de un incremento compensatorio de la LHRH.

Antiandrógenos ACETATO DE CIPROTERONA 50mg (Androcur) FLUTAMIDA 250mg (Eulexín) BICALUTAMIDA 50/150mg (Casodex)

ACETATO DE CIPROTERONA MECANISMO DE ACCION: DEPENDE DE LA SUPRESION DE LA PRODUCION DE TESTOSTERONA ASI COMO COMO DE UN EFECTO ANTIANDROGENICO PERIFERICO. DOSIS: 200-300 mg / 24 H. EFECTOS ADVERSOS: CARDIOTOXICO (10 A 12 % MENOR QUE EL DEEB) Y HEPATOTOXICO. USO ACTUAL: ASOCIADO A LOS ANALOGOS DE LA LH-RH PARA EVITAR LOS SOFOCOS .

FLUTAMIDA 250 mg MECANISMO DE ACCION: Se comporta como un profármaco siendo su metabolito activo la 2- hidroxiflutamida que es un potente antagonista competitivo de la dihidrotestosterona en el receptor de andrógenos. DOSIS: 250 mg (1 tableta) / 8h USO ACTUAL El efecto hipofisario de la flutamida se traduce en el aumento de la secreción de LH. Por lo tanto, si bien el fármaco es un antiandrógeno eficaz in vitro, el aumento de la testosterona plasmática limita sus efectos in vivo. Por esta razón se recomienda usar la flutamida para inhibir los andrógenos suprarrenales en pacientes castrados o en aquellos que reciben análogos LHRH en forma crónica.

BICALUTAMIDA 50 mg MECANISMO DE ACCION SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO. DOSIS: 50 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA USO ACTUAL: NEOADYUVANTE O ADYUVANTE A LA UTILIZACION DE AGONISTAS LH-RH ADYUVANTE A LA CASTRACION QUIRURGICA VENTAJA DE ESTE FARMACO: Menos reacciones adversas Dosis única Menos abandono del tratamiento

BICALUTAMIDA 150 mg MECANISMO DE ACCION: SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO. DOSIS: 150 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA USO ACTUAL: MONOTERAPIA EN CASOS NO METASTASICOS LOCALMENTE AVANZADOS COMO ANTIANDROGENO DE SEGUNDA LINEA (150mg) AYUVANTE A LA RADIOTERAPIA EN LOS LOCALMENTE AVANZADOS VENTAJA DE ESTE FARMACO: Dosis única Menos reacciones adversas Menos abandono del tratamiento Conservar la potencia sexual

Seguimiento (semanas) Bicalutamida 150 mg (Casodex) conserva la masa ósea Hallazgos del estudio US0004 Bicalutamida 150 mg Castración Cambio medio en DMO lumbar desde nivel basal (%) 3.0 2.0 1.0 0.0 -1.0 -2.0 -3.0 La castración se ha asociado con reducciones significativas en la DMO y con la pérdida de masa corporal magra, lo que puede resultar en un mayor riesgo de fracturas osteoporóricas. Estos cambios corporales adversos se han asociado con fragilidad, fatiga, angustia emocional y menor calidad de vida1,2 En un estudio separado del programa CPT, un estudio aleatorio, abierto, de grupos paralelos (US0004) ha mostrado que los cambios en la DMO (medida en la columna lumbar y la cadera) y la masa corporal magra se mantienen en pacientes que reciben CASODEX, mientras que los pacientes castrados tienen una pérdida progresiva1 Esta lámina muestra el cambio medio a partir del nivel basal en la DMO de la columna lumbar. A la semana 96, la DMO de la columna lumbar se mantenía en relación con el nivel basal, en el grupo con CASODEX (+2.42%) comparado la pérdida de DMO relativa a la basal en el grupo con castración (-5.40%). La diferencia entre grupos de tratamiento fue negativa en las semanas 48, 72 y 96 (p<0.0001) Referencias 1Sieber PR et al. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004; 171: 2272-2276. 2Berruti A et al. Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002; 167: 2361-2367. -4.0 -5.0 -6.0 24 48* 72* 96* BMD, densidad mineral ósea *diferencia estadísticamente significativa entre los grupos p<0.0001 Seguimiento (semanas) Sieber et al 2004

Bicalutamida 150 mg (Casodex) permite a los hombres retener su interés sexual y su capacidad física Hallazgos de los estudios 306/307 Un análisis combinado de los estudios 306/307 reveló que, comparado con la castración, Bicalutamida 150mg se asoció con significativamente mejor Interés sexual (p=0.029) Capacidad física (p=0.046) También se reportó que la vitalidad estaba a favor de Bicalutamida 150 mg Los pacientes de los estudios 306/307 también completaron un cuestionario validado de 33 preguntas que cubren 10 aspectos de la calidad de vida relacionada con la salud: capacidad física, bienestar emocional, interés sexual, vitalidad, función social, dolor, limitación de actividades, discapacidad en cama, salud general y función sexual1 En pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, se reportaron significativamente mejor interés sexual (p=0.029) y capacidad física (como para caminar, vestirse, bañarse, ir de compras, subir gradas, deportes y agacharse) (p=0.046) con CASODEX comparado con la castración. La vitalidad (fuerza o energía física/mental) también se reportó a favor de CASODEX1 Referencias 1Iversen P et al. Bicalutamide monotherapy compared to castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000; 164: 1579-1582. Iversen et al 2000

“… La calidad de vida es un tema de suprema importancia cuando se consideran varias opciones de tratamiento hormonal” Con la creciente tendencia a diagnosticar en una etapa más temprana de la enfermedad y en hombres más jóvenes, los pacientes requieren la terapia por más tiempo. Muchos de los eventos adversos con la terapia de castración son manejables hasta cierto punto, pero pueden limitar su uso en pacientes que están comenzando la terapia en un momento de su vida, en el que los temas de calidad de vida (como mantenimiento de la actividad sexual y capacidad física) son de considerable importancia para ellos. Hay, por tanto, una necesidad de terapias hormonales que mantengan la actividad sexual y la capacidad física

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

TRATAMIENTO HORMONAL EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA Dr. Adolfo García García

ESTUDIOS BASICOS APE USTR TR BIOPSIA GANMAGRAFIA

Porque un 20%-30% no responden o desarrollan resistencia la terapia hormonal. Se cree relacionado a la predominancia o desarrollo de clonos celulares andrógenos independientes que continúan creciendo y finalmente se sobreponen .

POSIBILIDADES DE TRATAMIENTOS EN EL CÁNCER PROSTÁTICO Espera vigilada o Monitoreo activo. Prostatectomía Radical. Radioterapia. Hormonoterapia. Quimioterapia. Experimental

Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada Muerte por cáncer de próstata tras la atención estándar: amplitud para mejorar Mortalidad a los 10 años (%) 43 34 22 15 14 10 RT1 RP2 EO2 RT3 RP4 EO5 Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada PR, prostatectomía radical RT, radioterapia EO, espera y observación 1Roach III et al 2000; 2Bill-Axelson et al 2005 3Pilepich et al 2005; 4Messing et al 1999 5Johansson et al 1997

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL. Medicamentos. Análogos LHRH por tres meses. Ventajas. Disminuye el volumen prostático 35%. Disminuye el tumor 50%. Disminuye los niveles de APE 96%. Bajo márgenes positivas 31%.

DIFICULTADES. Fibrosis periprostática. Se pierde orientación en la disección de las bandeletas.

RECOMENDACIONES No utilizar de rutina. Hay grupos que aún trabajan en estos aspectos en T3 y T4.Resultados similares sin deprivación androgénica. No se ha definido su papel en el cáncer de próstata localmente avanzado. No utilizar en T1 y T2.

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA RADIOTERAPIA. Estudio (GOSERELINA). 471 pacientes T 2-4 NoMo (2 meses y durante la R.T.) RESULTADO . Sobrevida libre de enfermedad 33% control 21%. Sobrevida libre de fallo bioquímico 24% control 10%. Impacto en la sobreviva 70% control 52%.

TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL. INDICACIONES. Cuando hay riesgo de recurrencia. Ej. T3M0. PT3 y márgenes positiva. APE en ascenso. VENTAJA. En la sobrevida a 5 años, comparado con adyuvancia a corto tiempo, desapareciendo esta diferencia después de los 10 años.

Tiempo de seguimiento (años) LA ABLACIÓN HORMONAL ADYUVANTE MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE A LOS PACIENTES CON N+. ECOG 7887 (EST 3886): 11.9 años de seguimiento 100 PACIENTES % LA ABLACION HORMONAL ADYUVANTE INCREMENTA SOBREVIDA 2.6 AÑOS CONTRA RP SOLA. 80 60 40 20 ABLACION HORMONAL ADYUVANTE N 47 ABLACION HORMONAL DIFERIDA N 51 2 4 6 8 10 12 Tiempo de seguimiento (años) HR 0.54; of 95% CI 0.99, 0.30; p=0.04 *70%recibieron GOSERELINA, 28% recibieron orquiectomía y 2% rehusan el tratamiento. Messing et al 2006

BICALUTAMIDA adyuvante a RP: supervivencia global 7 BICALUTAMIDA adyuvante a RP: supervivencia global 7.4 años como media de seguimiento en enfermedad localmente avanzada 100 Sobrevida % 80 60 HR 1.09 (95% CI 0.85, 1.39; p=0.51) 40 20 Casodex 150 mg + RP RP 4 6 8 10 fallecidos (años) Data on file

TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA RADIOTERAPIA 415 pacientes T1-4 NoMo. Goserelina. Mejora sobrevida 78% control 62%. A los 5 años fallo regional o local 1.7% control 16.4%. Sobrevida al fallo bioquímico 89% control 43%.

LA BICALUTAMIDA PROVEE SUPERVIENCIA COMPARABLE CON EL GOSERELINA (RT ADYUVANTE) EPC programa 1,2 RTOG 85-313 20 40 60 80 100 100 Sobrevida (%) 80 60 HR 0.65 (p=0.03) HR 0.77 (p=0.001) 40 BICALUTAMIDA + RT RT sola 20 GOSERELINA + RT RT sola 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10 12 Fallecidos (años) Seguimiento (años) 1McLeod et al 2006 2See & Tyrrell 2006 3Pilepich et al 2005

BICALUTAMIDA adyuvante a la RT mejora significativamente la sobrevida Enfermedad localmente avanzada a la mediana de seguimiento a los 7.4 años Favorece a BICALUTAMIDA más cuidado estándar Favorece al cuidado estándar solo RT RR 0.65 (p=0.03) PR RR 1.09 (p=0.51) EO RR 0.81 (p=0.06) 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 McLeod et al 2006

CONCLUSIONES. Pacientes de alto riesgo, la deprivación androgénica antes y durante la RT aumenta la sobrevida. El CaP localmente avanzado mejora la supervivencia global con tratamiento adyuvante 2-3 años. T2c y T3 No Gleason 2-6 con Tratamiento neoadyuvante por corto tiempo favorece la supervivencia.

BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO. INDICACIONES. Para comenzar la deprivación androgénica en pacientes con metástasis óseas o enfermedad localmente avanzada. Pacientes castrados que comienza a elevarse el APE. Respuesta 20-30%. VENTAJAS. No hay argumentos que soporten el uso de rutina del BAM en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada.

Testosterona circulante Justificación del BAC Andrógenos ACTH Glándula Adrenal LHRH Hipotálamo DHT Otros tejidos blanco ZOLADEXTM (goserelina) Receptor de andrógenos Hipófisis DHT Testículo Célula prostática LH(RH), Hormona liberadora de la hormona luteinizante; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; DHT, dihidrotestosterona LH Testosterona circulante Control de retroalimentación negativa

EJEMPLO DE LA SUPRESIÓN ANDROGÉNICA SOLA Y EL BAM. 8000 pacientes en 27 estudios con supresión androgénica sola o BAM. Seguimiento durante 10 años. Diferencia absoluta en la sobrevida 1.8%. .

BLOQUEO ANDROGÉNICO PERIFÉRICO O MÍNIMO. Combinación de Finasteride mas antiandrógeno no esteroideo. Finasteride reduce DHT intraprostática por inhibición de la 5 alfa reductasa. Antiandrógeno. se une competitivamente al receptor androgénico. Resultado. Testosterona normal. Aceptable función sexual y QoL.

TERAPIA INTERMITENTE Ventajas Retrasar la aparición de clones andrógeno independientes. Preservar la Calidad de vida. Reduce el costo del tratamiento.

MOMENTO DEL EMPLEO DE LA DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA. CONTROVERSIAL -Ventajas del tratamiento inmediato.- Disminución de la progresión de la enfermedad. Retraso en la aparición de las complicaciones. Mejoría en la sobrevida.

Momento del empleo de la deprivación androgénica. continuación. Reduce la carga tumoral, permitiendo actuar las defensas del huésped. Permite seleccionar los pacientes andrógenos resistentes, los que se pueden beneficiar tempranamente con otras variantes de tratamiento.

INDICACIONES DE LA TERAPIA HORMONAL CASTRACIÓN M1 sintomáticos. M1 asintomático. N1. Localmente avanzado Mo.

INDICACIONES DE LA TERAPIA HORMONAL. Antiandrógenos. Administración por corto tiempo. Para controlar el aumento inicial de testosterona que se produce con la introducción de análogos en enfermedad metastásica. Antiandrógeno no esteroideo (Bicalutamida 150 mg) Monoterapia alternativa a la castración en pacientes con CaP localmente avanzado.

CAUSAS DE PROGRESIÓN BAJO TRATAMIENTO ENDOCRINO La testosterona en el plasma no alcanza niveles de castración con el uso de agonistas. Estimulación paradójica por un antiandrógeno de los receptores androgénicos mutados. Presencia de endocrino independencia.

NO EXISTE NADA INCURABLE, SOLO COSAS PARA LAS QUE EL HOMBRE TODAVIA NO HA ENCONTRADO LA CURACION.

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

Tratamiento Hormonal Efectos colaterales Dra. Beatriz Cuendias Abreu

Efectos colaterales Corto plazo : Disminución de la líbido Impotencia Orquiectomía Corto plazo : Disminución de la líbido Impotencia Sofocos Largo plazo : Disminución de masa muscular Osteoporosis

Efectos colaterales Agonistas de la LH RH (Goserelina) Atrofia testicular : Disminución de la líbido, impotencia, sofocos Disminución de masa muscular y osteoporosis Disminución de la atención, memoria y funciones ejecutivas

Efectos Colaterales Secuelas cardiovasculares Disminución de la líbido Estrógenos Secuelas cardiovasculares Disminución de la líbido Impotencia Letargia Ginecomastia

Efectos colaterales Antiandrógenos Ginecomastia Disfunción hepática Diarreas Impotencia

BAC con CASODEX 50 mg es bien tolerado* Incidencia de diarrea (%) Retiros debido a diarrea (%) p<0.001 26% 6.1% 12% El estudio Schellhammer también mostró que CASODEX 50 mg en combinación con un agonista LHRH fue bien tolerado, con un menor incidencia de diarrea comparado con flutamida en combinación con un agonista LHRH (12% vs 26%; p<0.001)1 El número de retiros por diarrea fue también menor con CASODEX 50 mg en combinación que con flutamida en combinación (0.5% vs 6.1%) Hematuria fue el único evento adverso que ocurrió significativamente más a menudo con CASODEX en combinación que con flutamida en combinación (12% vs 6%; p=0.007); en la mayoría de los casos esta fue de leve a moderada, no relacionada con el tratamiento (96%), y no condujo a retiro del estudio En total, la tasa de retiro por eventos adversos fue menor en el grupo con bicalutamida que con flutamida (10% vs 16%) Referencia 1Schellhammer PF, Sharifi R, Carroll K et al. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicentre trial. Urology 1997; 50: 330-336. 0.5% CASODEX 50 mg + agonista LHRH (n=401) Flutamida + agonista LHRH (n=407) *Adaptado de Schellhammer et al 1997

Ginecomastia Debida a los altos niveles de estrógenos circulantes en el tratamiento con antiandrógenos y estrógenos. Tratamiento Antagonistas de estrógenos (Tamoxifeno) Inhibidores de la aromatasa (Anastrazole) Radioterapia

Sofocos Secundarios a períodos de liberación de péptidos opioides endógenos en el hipotálamo. Tratamiento Gestágenos Antiandrógenos esteroideos (Acetato de Ciproterona)

Efectos adversos farmacológicos de ‘Zoladex’ (goserelina) versus orquiectomía Disminución de la libido Disminución en la erección sofocos Hinchazón en mama Esta diapositiva compara lso efectos adversos asociados con Zoladex y orquidectomina (en pacientes con cancer de prostata metastasico The side effects of ‘Zoladex’ (goserelin) and orchiectomy included: disminucion de la libido) intereses sexual Decrecimiento numero de erecciones Sofocos aumento y sencibilidad de las mamas There is no statistically significant difference in the incidence of these effects between the ‘Zoladex’ (goserelin) and bilateral orchiectomy groups. Similarly, Vogelzang et al (1995) reported that the overall pattern of adverse events was similar between those patients with metastatic prostate cancer who received ‘Zoladex’ (goserelin) and those who had bilateral orchiectomy. References: Kaisary AV et al. Br J Urol 1991; 67: 502-508. Vogelzang NJ et al. Urology 1995; 46: 220-226. ‘Zoladex’ (goserelina) 3.6 mg Sencibilidad en mama) orquiectomía % pacientes Kaisary et al 1991

Anemia. Diagnóstico diferencial Metástasis ósea. Deprivación androgénica. Insuficiencia renal por uropatía obstructiva. Pérdida aguda de sangre (hematuria).

Anemia. Deprivación androgénica. Debida a disminución de la inmunorreactividad de la eritropoyetina. Se presenta con agonistas de la LH RH Puede ser prevenida o aminorada con antiandrógenos.

Efectos sobre el hueso Funciones de los andrógenos Balance positivo de nitrógeno y aumento de depósitos protéicos. Aumento de la masa muscular esquelética. Balance positivo para potasio, calcio y fosfatos. Estimulación del crecimiento y recambio óseo normal.

Efectos de la deprivación Pérdida del 3 al 5% de la densidad ósea por año después de comenzado el tratamiento. Aparición de osteopenia y osteoporosis. Riesgo incrementado de complicaciones óseas.

Osteopenia y osteoporosis. Diagnóstico Osteosonometría del calcáneo DEXA (Dual Energy X ray Absortiometry) Tomografía. Valores de referencia normal 1 osteopenia entre -1 y -2.5 osteoporosis menor de -2.5

Osteopenia. Tratamiento Práctica de ejercicios físicos. Administración incrementada de calcio y vitamina D. Abandono del hábito de fumar. Reducción del consumo de alcohol y cafeína.

Osteoporosis. Tratamiento Bifosfonatos (Acido Zoledrónico). Calcitonina. Hormona paratiroidea. Calcio y Vitamina D. Estrógenos.

Eventos relacionados con el esqueleto (ERE) Dolor óseo. Hipercalcemia. Anemia. Fracturas patológicas. Compresión medular.

ERE. Tratamiento Analgésicos Bifosfonatos Bloqueos neurológicos Radioterapia Terapia sistémica con Radioisótopos Cirugía Ortopédica Quimioterapia

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

CÁNCER PROSTÁTICO HORMONO REFRACTARIO Dr. Héctor Peña de la Moneda

Células Madres Prostáticas Andrógenos Células Madres Prostáticas Células Madres Prostáticas Diferenciación Celular y Proliferación de Células Madres Andrógeno dependientes

Cese de la diferenciación de células madres Bloqueo Androgénico Cese de la diferenciación de células madres Progresión a la Andrógeno independencia

Mecanismos que retardan el “escape hormonal” Uso de un bloqueador de la Prolactina (Bromocriptina) Tratamiento hormonal intermitente Retirada del antiandrógeno

Cuadro Clínico Toma ósea - Dolor - Compresión medular - Fracturas patológicas - Trastornos hematológicos Metástasis viscerales: menos del 10% de los pacientes

Cuadro Clínico III. Trastornos hematológicos - Anemia debida a: 1. Enfermedad Crónica 2. Invasión de la médula ósea 3. Pérdida de sangre secundaria a: a) Microangiopatias b) Anemia hemolítica con cogulopatía de consumo (CID) 4. Combinación de tratamientos previos: a) Tratamiento radiante a la médula ósea b) Uso sistémico de radiofármacos c) Deprivación androgénica prolongada d) Quimioterapia sistémica IV. Uropatía Obstructiva

Medición de la respuesta a los Agentes Sistémicos Antígeno prostático específico (APE) APE se correlaciona con progresión de la enfermedad APE reducción de la masa tumoral La respuesta del APE no se relaciona siempre con incremento de sobrevida o mejoría de la calidad de vida Un 10% de los CPHR no incrementan el antígeno (Tumores indiferenciados y diferenciación neuroendocrina)

Medición de la respuesta a los Agentes Sistémicos (Cont) Calidad de vida a) Reducción del dolor b) Mejoría del estado general 3. Incremento de la sobrevida. Es el objetivo fundamental para cualquier tratamiento para el cáncer

Tratamiento Hormonal Secundario Tipos de CP con relación a su respuesta a la manipulación hormonal secundaria Cáncer AI-HS ¿Retirar Antiandrógeno? Tratamiento Hormonal Secundario Dietil: Respuesta + 62-79% Tiempo medio de progresión 6 a 7.5 meses Inhibidores de P450 Aminoglutetimida. Respuesta + 32% Ketoconazol. Respuesta + 4-13% Corticoides NO RESPUESTA CÁNCER AI-HI (CPHR)

Concepto de CPHR Es cuando el paciente con tratamiento hormonal presenta progresión bioquímica, clínica o ganmagráfica, con niveles de testosterona de 3 a 5 ng/ml y no respuesta al retiro del antiandrógeno

Conocimientos en que se basa el tratamiento del CPHR El crecimiento de muchos tumores sólidos dependen de la angiogénesis La formación de los tumores es el resultado de: a) Proliferación celular incrementada b) Muerte celular disminuida (apoptosis) c) Combinación de ambas

Quimioterapia Inmunoterapia Citotóxica CPHR Quimioterapia Inmunoterapia Citotóxica

Quimioterapia Citotóxica Agentes Alquilantes a) Ciclofosfamida como agente simple Respuesta + 20% Mejoría subjetiva 60% Sobrevida 12 meses b) Ciclofosfamida + Etopóxido Respuesta objetiva 35% c) Ciclofosfamida + Fosfato de Estramustina Respuesta objetiva 44%

Quimioterapia Citotóxica Antraciclinas a) Doxorubicin Respuesta radiológica 15% b) Mitoxantrone + Prednisona Alivio del dolor 29% c) Mitoxantrone + Hidrocortisona Disminución del APE 38%

Quimioterapia Citotóxica Taxanes a) Docetaxel (Taxotere) – Inhibidor del gen antiapoptótico bcl2 Respuesta + al APE 46% Supervivencia 19.3 meses Disminución de la enfermedad medible 38%

Inmunoterapia Provenge. Vacuna de células dendríticas autólogas y proteína de fusión PAP/GM-CSF Disminución del APE 50% Inhibidores de los factores de crecimiento a) Suramín: Bloquea la unión del FCE al receptor Efectos tóxicos: Trastornos de la piel y neuromusculares b) Thalidomida y Angiostatín: Inhiben el factor de crecimiento derivado de las plaquetas c) Bevacizumab: Anticuerpo monoclonal que actúa sobre el FCEV bloqueando la interacción entre este factor y su receptor d) hR3: Anticuerpo monoclonal que bloquea el FCE destruyendo sus células

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

Resultados Consulta Especializada para Cáncer Prostático Hospital Clínico quirúrgico Hermanos Ameijeiras 2007

Características generales Iniciada en Enero de 2003. Pacientes procedentes de cualquier parte del país. Tratamientos previos diversos de acuerdo a los criterios de sus médicos de asistencia.

Grupos de pacientes Con tratamiento hormonal de primera línea Con tratamiento hormonal neoadyuvante y adyuvante a la radioterapia.

Tratamiento Hormonal Inicial 93 pacientes Edad promedio: 68.3 años Tiempo de seguimiento: 41.3 meses

Edad al Diagnóstico Grupos etarios número porciento < 50 4 4.3% 51 - 65 28 30.1% 66 - 80 57 61.3% > 80

Estadío al diagnóstico Número Porciento Localizado 14 15.1 Localmente avanzado 23 24.7 Metastásico 53 57 Desconocido 3 3.2

Tipo histológico al Diagnóstico

Variante de tratamiento inicial

Orquiectomía Tiempo hasta la Recaída Número Porciento 1 a 12 meses 7 15.6 % 13 a 24 meses 6 13.4 % 25 a 36 meses 5 11.1 % Más de 36 meses 3 6.6 % Sin Recaída 20 44.5 % Desconocido 4 8.8 %

BAM Tiempo hasta la Recaída Número Porciento 1 a 12 meses 6 18.2 % 13 a 24 meses 3 9.1 % 25 a 36 meses 5 15.1 % Más de 36 Meses Sin Recaída 15 45.4 % Desconocido 1 3 %

Hormonorresistentes 12 (13%) Tiempo hasta la hormonorresistencia 47.5 meses Fallecidos hormonorresistentes 5 (41.6%) Total de Fallecidos 11 (12%) Sobrevida 47 meses

Radioterapia - Tumor localizado Total: 28 pacientes Edad promedio: 67.7 años Tiempo de seguimiento: 52.3 meses

Tipo Histológico al Diagnóstico

Tiempo de Tratamiento Neoadyuvante Número Porciento 3 meses 11 39.3% 6 meses 5 17.9% Mantenido 3 10.7% Total con Tratamiento 19 67.9% Sin Tratamiento 9 32.1%

Tipo de Tratamiento Neoadyuvante

Recaída Bioquímica Con Recaída Sin Recaída Tiempo Con Tratamiento Neoadyuvante 15 (78.9%) 4 (21.1%) 19 meses Sin Tratamiento Neoadyuvante 5 (55.6%) (44.4%) 41

Tipo de Tratamiento Adyuvante

Radioterapia Tumor Localmente Avanzado y Metastásico Total: 46 pacientes Edad promedio: 64.1 años Tiempo de seguimiento: 59.6 meses

Tipo Histológico al Diagnóstico

Tiempo de Tratamiento Neoadyuvante Número Porciento 3 meses 15 32.6% 6 meses 5 10.8% Mantenido 17 37% Total con Tratamiento 37 80.4% Sin Tratamiento 9 19.6%

Tipo de Tratamiento Neoadyuvante

Recaída Bioquímica Con Recaída Sin Recaída Tiempo Con Tratamiento Neoadyuvante 18 (48.7%) 19 (51.3%) 29.9 meses Sin Tratamiento Neoadyuvante 8 (88.9%) 1 (10.1%) 48.1

Recaída Bioquímica Tratamiento Mantenido / Neoadyuvante Con Recaída Sin Recaída Tiempo Con Tratamiento Mantenido 5 (31.2%) 11 (68.8%) 42.6 meses Con Tratamiento Neoadyuvante 13 (62%) 8 (38%) 24

Tipo de Tratamiento Adyuvante

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

Casos Clínicos

_ BAM continuo (Análogo + Antiandrógeno) _ Orquiectomía _ Análogo CASO No 1 Paciente masculino de 60 años de edad de la raza negra con diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado Gleason 9, APE 44 ng/ml, dolores óseos y ganmagrafía ósea positiva. Conducta: _ BAM continuo (Análogo + Antiandrógeno) _ Orquiectomía _ Análogo _ BAM intermitente (Análogo + Antiandrógeno) _ Orquiectomía + Antiandrógeno _ Antiandrógeno

_ Orquiectomía + Antiandrógeno _ Bloqueo con análogo CASO No 2 Paciente masculino de 76 años de edad con diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado Gleason 8, virgen de tratamiento. Presenta APE 30 ng/ml, y metástasis múltiples a nivel de la columna vertebral sintomáticas. Conducta: _ Orquiectomía + Antiandrógeno _ Bloqueo con análogo _ BMA + radioterapia (próstata) _ Orquiectomía + bifosfonatos

_ Tratamiento hormonal con agonista _ Orquiectomía CASO No3 Hombre de 60 años de edad con adenocarcinoma de próstata, Gleason 6, APE 30 ng/ml, ganmagrafía ósea negativa y adenomegalias pélvicas por TAC abdominal Conducta: _ Tratamiento hormonal con agonista _ Orquiectomía _ Tratamiento hormonal neoadyuvante y adyuvante a la radioterapia _ Antiandrógeno (Bicalutamida 50mg) _ BAM _ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)

_ Tratamiento con antiandrógeno _ Descompresión medular quirúrgica CASO No 4 Paciente de 69 años de edad con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata moderadamente diferenciado, Gleason 5, APE 50 ng/ml. Presenta síntomas de compresión medular, sin tratamiento hormonal previo. Conducta: _ BAM _ Tratamiento con antiandrógeno _ Descompresión medular quirúrgica _ Orquiectomía + Antiandrógeno _ Radioterapia _ Tratamiento esteroideo

CASO No 5 Hombre de 70 años de edad, con adenocarcinoma de próstata, Gleason 8, diferenciación neuroendocrina de carcinoide, APE 12, GG ósea positiva con lesiones en L4 y L5. Después de realizar orquiectomía y uso de antiandrógeno mantiene progresión de la enfermedad. Conducta: _ Suspender tratamiento antiandrogénico y administrar dietiletilbestrol _ Suspender tratamiento antiandrogénico y hacer quimioterapia con docetaxel y anticuerpo monoclonal hR3

_ Radioterapia en próstata con tratamiento hormonal mantenido CASO No 6 Paciente 54 años de edad que se le diagnostica por adenomegalia supraclavicular, un adenocarcinoma prostático, Gleason 7 que se corrobora por biopsia prostática, APE 15 ng/ml y ganmagrafía ósea negativa. Conducta: _ BAM _ Radioterapia en próstata con tratamiento hormonal mantenido _ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)

CASO No 7 Paciente masculino de 60 años de edad con antecedentes de padre fallecido por ADC de próstata. Se le diagnostica ADC de próstata, Gleason 7, APE 18 ng/ml y GG ósea negativa. Se decide ablación androgénica neoadyuvante a la radioterapia. Conducta: _ Vigilancia _ BAM continuo _ Bicalutamida 150mg _ Flutamida 750mg diario

_ Suspender tratamiento hormonal _ Mitoxantrone + Hidrocortisona CASO No 8 Paciente de 68 años. Hace 5 años diagnóstico ADC prostático Gleason 7, con APE 25ng/ml. Tratado con agonista. Presentó recaída bioquímica recibiendo dietiletilbestrol 3 mg/día. Ahora APE 50 ng/ml, síntomas urinarios bajos y testosterona 5 ng/ml. ¿Qué hacer? _ Suspender tratamiento hormonal _ Mitoxantrone + Hidrocortisona _ Docetaxel + Fosfato de Estramustina _ Docetaxel + Ac monoclonal inhibidor del FCE

MUCHAS GRACIAS