Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus: Contenido Definición y criterios diagnósticos Clasificación Síntomas y signos Factores de riesgo y etiología Fisiopatología e historia natural de la DMT2 Tratamientos Guías Nutrición y ejercicio Medicamentos ADO Retos de Manejo Logro de metas Necesidades no cubiertas Médicos Pacientes Inhibidores de DPP – 4

Criterios Diagnósticos para la Diabetes Mellitus Tipo de Diabetes Tolerancia Normal a la Glucosa (TNG) Hiperglucemia Prediabetes Diabetes Mellitus Glucosa plasmática de ayuno alterada (FPG) o tolerancia alterada a la glucosa (IGT) No rquiere de insulina Se requiere de insulina para el control Se requiere de insulina para sobrevivir Tipo 1 Tipo 2 Otros tipos específicos Diabetes gestacional Tiempo (años) FPG 99 mg/dL 100-125 mg/dL ≥126 mg/dL 2-h glucosa postprandial (GPP) (75-g prueba oral de tolerancia a la glucosa [OGTT]) 139 mg/dL 140-199 mg/dL ≥200 mg/dL HbA1c < 5.7% 5.7%-6.4% ≥6.5% Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.

Diabetes Mellitus: Contenido Definición y criterios diagnósticos Clasificación Síntomas y signos Factores de riesgo y etiología Fisiopatología e historia natural de la DMT2 Tratamientos Guías Nutrición y ejercicio Medicamentos ADO Retos de Manejo Logro de metas Necesidades no cubiertas Médicos Pacientes Inhibidores de DPP – 4 Linagliptina

Tres tipos principales de Diabetes Gestacional Sobrepeso típico/obesidad1 Generalmente delgados (no siempre)1 Generalmente con sobrepeso/ obesidad2 Generalmente mayor de 40 años pero se encuentra cada vez más en jóvenes3 Generalmente niños y adultos jóvenes 2 Mujeres embarazadas1 Inicio lento4 Inicio abrupto5 Diagnosticada durante el embarazo1 Generalmente no requieren de insulina cuando se diagnostican (pero con frecuencia la requieren después)1 Siempre requiere de insulina1 Tratados con dieta/ ejercicio o insulina, dependiendo de la severidad1 Con frecuencia tienen historia familiar1 Con frecuencia tiene historia familiar1 Mayor riesgo de diabetes tipo 2 cuando son adultos1 Raras ocasiones marcadores genéticos HLA o anticuerpos de islotes1 Positivo para marcadores genéticos y/o anticuerpos1 90% a 95% de la población diabética2 5% a 10% de la población diabética2 4% de las mujeres embarazadas1 1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. 2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet07.htm. Accessed December 1, 2010. 3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.diabetes.org/content/what-is-diabetes. Accessed December 2, 2010. 4. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010. 5. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.

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Síntomas y signos de la Diabetes Central Polidipsia Polifagia Letargo Estupor Ojos Visión borrosa Aliento Olor a acetona Sistémico Pérdida de peso Gástrico Náusea Vómito Dolor abdominal Respiratorio Respiración de Kussmaul (hiperventilación) Urinario Poliuria Glicosuria Más común en la DMT1 Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; South-Paul JE, et al. Chapter 34. Diabetes mellitus. In: Current Diagnosis & Treatment in Family Medicine. 2nd edition. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.

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Evaluación para la DMT2 Se recomienda la vigilancia de la DMT2 porque1 Un gran número de sujetos que cumplen con los criterios para la DMT2 son asintomáticos Los estudios epidemiológicos sugieren que la DMT2 puede estar presente por hasta una década antes del diagnóstico Hasta el 50% de los sujetos con DMT2 tienen una o más complicaciones específicas de la diabetes El tratamiento para la DMT2 puede alterar favorablemente la historia natural de la diabetes La ADA recomienda la vigilancia en2 Todos los individuos >45 años de edad cada 3 años Individuos de menor edad si Presentan sobrepeso (IMC >25 kg/m2) Y Tienen 1 factor de riesgo adicional 1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.

Factores de riesgo modificables y no modificables para la DMT2 Historia familiar de diabetes Padres /hermanos con DMT2 Sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2) Raza/grupo étnico: Latino Distribución de grasa Peso al nacer Factores de riesgo del estilo de vida Poca actividad física Tabaquismo Dieta Historia/Laboratorio DMG o neonato >4.1 kg (>9 lb) Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans FPG o IGT identificadas previamente Nivel de colesterol HDL <35 mg/dL Nivel de triglicéridos >250 mg/dL Enfermedad cardiovascular American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010. www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585.

Trastornos de las células  La etiología de la disfunción de las células  en la DMT2 es multifactorial Edad ↓ Efecto de la Incretina Genética (TCF 7L2) Deposición amiloide (polipéptido amiloide de los islotes) Trastornos de las células  Resistencia a la Insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad ↑ Ácidos grasos libres (AGL) DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

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Diabetes Mellitus: Contenido Fisiopatología e historia natural de la DMT2 La función de las células β disminuye y se incrementa la resistencia a la insulina a medida que la DMT2 progresa Baja secreción y sensibilidad a la insulina y progresión de la IG a la DMT2 En la DMT2 la glucosa plasmática y el ABC de la insulina se correlacionan inversamente Patogénesis de la DMT2 La respuesta aguda de la insulina se encuentra afectada en la DMT2 Células pancreáticas  y células  en individuos normales El área de las células  se incrementa en la DMT2 Los niveles basales de glucagon y la producción de glucosa hepática basal son más altos en la DMT2 Progresión de la hiperglucagonemia y del metabolismo de la glucosa mediado por el metabolismo

Células pancreáticas  y  en individuos normales Masa endócrina ~50% ~35% Función Producen insulina y amilina Producen glucagon Mecanismo de acción Secretan insulina en respuesta a la elevación de la glucosa sanguínea Secretan glucagon en respuesta a la disminución de la glucosa sanguínea Efecto metabólico Permiten la captura de glucosa de los tejidos periféricos Suprimen al glucagon y PGH Estimula la PGH para cubrir las necesidades energéticas entre los alimentos Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103:2334-2339; Cleaver O, Melton DA. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

La dinámica de la insulina y del glucagon relacionada con los alimentos están alterados en la DMT2 360 Diabetes tipo 2 (n=12) Sujetos normales (n=11) 330 Glucosa (mg %) 300 270 240 110 80 120 90 Insulina (µU/mL) 60 Retraso/disminución de la respuesta de la insulina 30 140 130 Glucagon sin suprimir 120 Glucagon (pg/mL) 110 100 90 -60 60 120 180 240 Tiempo (min) Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. 16

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Diabetes Mellitus: Contenido Tratamiento Intervención temprana vs tardía en la DMT2 Guías Objetivos internacionales para la glucosa sanguínea Algoritmo de tratamiento de la ADA/EASD Algoritmo de tratamiento NICE Algoritmo de tratamiento AACE/ACE Nutrición y ejercicio Recomendaciones de la ADA Sitios de acción de los agentes antidiabéticos DMT2 Clases de medicamentos disponibles para la DMT2 Medicamentos Agentes orales Agentes inyectables Insulina Beneficios y limitaciones de las opciones de tratamiento para la DMT2

Intervención temprana vs. tardía en la DMT2 Estudio Brazo de reducción intensiva de HbA1c No. Pacientes / Duración del estudio Severidad de la enfermedad Beneficio macrovascular ACCORD Meta: <6.0% Objetivo: 6.4% ↓1.4% desde BL en 4 meses N=10,251 3.4 años ECV o 2 factores de riesgo 10 a desde el dx. De DMT2 No ADVANCE Meta: <6.5% Objetivo: 6.5% ↓0.6% desde BL en 12 meses N=11,140 5.0 años Enf. vascular o 1 factor de riesgo 8 años desde el dx. de DMT2 VADT Meta: ↓1.5% vs estándar Objetivo: 6.9% ↓2.5% desde BL en 3 meses N=1791 5.6 años 12 años desde el diagnóstico de DMT2 UKPDS 80 Meta: GPA <6.0 108 mg/dL Objetivo de intervención: 7.0% Seguimiento: 7.7% N=4209 17 años Recién diagnosticados con DMT2 Si ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139: Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359;1577-1589.

Objetivos internacionales para la glucosa en sangre IDF1 EASD NICE2 ADA3 AACE4 Glucosa plasmática en ayuno/ preprandial 110 mg/dL — 70–130 mg/dL Glucosa plasmática postprandial <145 mg/dL <180 mg/dL HbA1c <6.5% <6.5%* <7.5%† <7.0% in general ≤6.5% *Objetivo para los pacientes que requieren de 1 agente antidiabético (no incluyendo insulina). †Objetivo para los pacientes que requieren ≥2 agentes antidiabéticos o insulina. 1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61. 4. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December 2009. www.aace.com/pub.

Beneficios y Limitaciones de las opciones de tratamiento en la DMT2 Biguanida Inhibidor DPP-4 Agonista GLP-1 SU Glinida TZD AGI Insulina Beneficios GPP + ++ +++ GPA Neutral Nivel de Riesgo Hipo-glucemia Moderado Leve Moderado a severo Síntomas GI IRC Severo Reducir dosis Insuficiencia hepática o acidosis lactica Moderate Insuficiencia cardiaca congestiva, edema Contraindicado en la ICC Edema leve/moderado Neutral excepto con TZD Aumento de peso Beneficio Leve a moderado Fracturas Interacciones medicam. Contraindicado en la ICC clase 3/4 Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559. 21

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Necesidades no cubiertas de las terapias para la DMT2 Un agente antidiabético ideal debe Retardar o prevenir la declinación y la falla de las células β Atender múltiples defectos fisiopatológicos Ayudar en el control del peso Provocar pocos efectos secundarios 23 23

Inercia clínica: Los enfoques terapéuticos estándar generan la hiperglucemia prolongada Dieta/Ejercicio Sulfonilurea o Monoterapia con metformina Terapia de combinación Insulina 10% 9.6% 9% 9.0% 8.6% HbA1c promediodurante la última visita 8% 7% Meta ADA <7% 6% Diagnóstico 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años Al inicio de la insulina, el paciente promedio tiene 5 años con HbA1c >8% 10 años con HbA1c >7% Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.

Diabetes Mellitus: Contenido Definición y criterios diagnósticos Clasificación Síntomas y signos Factores de riesgo y etiología Fisiopatología e historia natural de la DMT2 Tratamientos Guías Nutrición y ejercicio Medicamentos ADO Retos de Manejo Logro de metas Necesidades no cubiertas Médicos Pacientes Inhibidores de DPP – 4 Linagliptina

Racional de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en el manejo de la diabetes tipo 2 (DMT2)

Racional de la inhibición de DPP-4: La vía de la incretina Revisión de las incretinas y su función Origen y Metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y dinámica del glucagon Efectos sobre la secreción de insulina dependientes de la glucosa Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto de la GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4

Origen y Metabolismo Péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) Se libera desde Células L en intestino delgado y colon Células K en el duodeno Acción biológica normal Estimula la secreción de insulina Suprime la secreción de glucagon Incrementa la saciedad / reduce la ingesta de alimentos Reduce la velocidad del vaciamiento gástrico Promueve la expansión de la masa de células β Inactivación Segmentación de NH2 terminal por DPP-4 Segmentación de NH2 terminal por DPP-4 Secreción en la DMT2 Disminuye Normal Actividad en la DMT2 Se conserva Se altera Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 28 28

Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Glucosa (mg %) Insulina (µU/mL) Glucagón (pg/mL) Tiempo (min) DMT2 (n=12) Sujetos normales (n=11) -60 60 120 180 240 360 330 300 270 110 80 140 130 100 90 30 Alimentos Retraso/disminución de la respuesta de la insulina Sin supresión del glucagón Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. 29

Racional para la inhibición de DPP-4: La vía de la incretina Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Control de la homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4

La potenciación de las incretinas sobre la secreción de insulina depende de la ingesta de glucosa Control (n=8) DMT2 (n=14) 80 60 40 20 80 60 Efecto de la Incretina Insulina (mU/L) Insulina (mU/L) 40 20 60 120 180 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Carga de glucosa oral Infusión intravenosa de glucosa Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Racional para la inhibición de DPP-4: La vía de la incretina Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4

La secreción de GLP-1 se encuentra alterada en los pacientes con DMT2 Secreción de GLP-1 después de los alimentos (2250 KJ) 5 10 15 20 60 120 180 240 * Tiempo (min) No diabéticos (n=33) DMT2 (n=54) Intolerantes a la glucosa (n=15) GLP-1 plasmático (pmol/L) Alimento * P<0.05 DMT2 vs no diabéticos Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. 33

La función de GLP-1 se conserva en los pacientes con DMT2 Insulina (pmol/L) Glucosa en ayuno (mmol/L) 350 17.5 Infusión GLP-1/PBO Infusión GLP-1/PBO 300 15.0 PlaceboGGLP-1 250 12.5 200 10.0 * * * 150 7.5 * * * * 100 * 5.0 * * * 50 * * * * 2.5 0.0 -30 60 120 180 240 -30 60 120 180 240 Tiempo (min) Tiempo (min) Los datos son promedios ± DE *P<0.05 GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) o placebo en donde la infusión IV duró 4 horas en pacientes con DMT2 en ayuno (N=10) La acción de GLP-1 dependiente de la glucosa provocó la secreción de insulina, suprimió el glucagón y disminuyó la glucosa plasmática La dependencia de la glucosa se demuestra por el retorno de la insulina y glucagón en plasma a las concentraciones pretratamiento a medida que la glucosa plasmática se aproxima al rango normal Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

Alteraciones de la incretina en la DMT2: Resumen GLP-1 GIP Secreción Disminuye Normal Acción Se conserva Se altera Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Racional para la inhibición de DPP-4: La vía de la incretina Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4

La masa de células β disminuye en la DMT2 P<0.05 P<0.01 P<0.05 Obesos Delgados ND=no diabéticos; AGA=alteración de la glucosa en ayuno Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110. 37

GLP-1 incrementa la masa de las células β en ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF) Masa de células β Proliferación de células β Apoptosis de células β 16 2.5 30 P<0.05 P<0.01 2.0 12 20 1.5 P<0.001 Masa de células β (mg) Proliferación de células β (%) 8 Apoptosis de células β (%) 1.0 10 4 0.5 Control Tratados GLP-1 Control Tratados GLP-1 Control Tratados GLP-1 La infusión continua de GLP-1 en el tejido pancreático de ratas ZDF afecta a la masa de células β: Expansión de 1.6-veces de la masa de células islote en comparación con los controles (P<0.01) Incremento de 1.4-veces en el número de células que se dividieron activamente (P<0.05) Disminución de 3.6-veces en el número de células apoptóticas en comparación con el grupo control (P<0.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408. 38

GLP-1 conserva la morfología y la función de las células de los islotes humanos cultivadas in Vitro Control + GLP-1 Los Islotes cultivados por 1 día mantienen su estructura esférica tridimensional Para el día 5 : ~15% reducción para los islotes con GLP-1 vs ~45% en los cultivos de control (P<0.01) Las respuestas de la secreción de insulina en los cultivos con GLP-1 fueron mayores en los 3 días de la prueba (P<0.05) Día 1 Día 3 Día 5 Farilla I, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa GLP-1 mejora la responsividad a la glucosa en islotes humanos aislados en fresco Secreción de insulina dependiente de la glucosa Control GLP-1 Día 1 Día 3 Día 5 5 5 5 NS NS NS Insulina µU/mL/µg proteína 4 4 4 3 3 3 6 mM Glucosa 2 2 2 1 1 1 10 20 60 10 20 60 10 20 60 5 5 5 P<0.05 P<0.01 P<0.05 Insulina µU/mL/µg proteína 4 4 4 3 3 3 15 mM Glucosa 2 2 2 1 1 1 10 20 60 10 20 60 10 20 60 Promedios ± DE Tiempo (min) Farilla l et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Racional para la inhibición de DPP-4: La vía de la incretina Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagon y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4

Racional de la inhibición de DPP-4: Resumen DPP-4 es el mayor inactivador de GLP-1 DPP-4 es una proteasa omnipresente, aparentemente no esencial La inhibición de DPP-4 mejora el control glucémico al incrementar dramáticamente la longevidad de GLP-1 Impacto positivo sobre la vida media del GIP La inhibición de DPP-4 corrige la deficiencia de GLP-1 característica de la DMT2 Hansotia T, Drucker DJ. Regul Pept. 2005;128(2):125-134. 42