Tratamiento integral de la diabetes mellitus Félix Miguel Puchulu

Objetivos de HbA1c Metas: En general: HbA1c < 7% En el paciente individual: HbA1c tan cercana al 6% como sea posible sin hipoglucemia importante Nota: HbA1c < 7% no será adecuada ni práctica para ciertos pacientes Una HbA1c de ≥ 7% debe servir como un llamado de atención para iniciar o cambiar la terapia Puntos Clave La ADA/EASD ha establecido las siguientes metas de HbA1c : En general, una HbA1c inferior al 7%. El objetivo en pacientes individuales es el de alcanzar una HbA1c inferior al 7% sin una hipoglucemia importante (aunque la ADA/EASD señala que este objetivo puede no ser adecuado o práctico para ciertos pacientes). Una HbA1c del 7% o más alta deberá servir como un llamado a la acción para que los médicos inicien una terapia o cambien la terapia del paciente. Referencia: Nathan DM et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72. 2

El manejo de la diabetes: Visión Global FOCO MEDICIÓN OBJETIVO FRECUENCIA GLUCOSA A1C Menos que 7,0% Cada 3-6 meses Glucosa pinchando el dedo, antes de las comidas, de la hora de acostarse y en medio del sueño 70-130 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control y evitar hipoglucemia Glucosa pinchando el dedo 1-2 horas después de las comidas Menos que 180 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control PRESIÓN ARTERIAL Presión arterial en la oficina Menos que 130/80 mmHg En cada visita COLESTEROL Colesterol LDL (bueno) (en ayunas) Menos que 100 mg/dL para la mayoría (menos que 70 con enfermedad vascular) Anual; con más frecuencia mientras se ajusta el tratamiento Colesterol no HDL (no requiere ayunas) Menos que 130 mg/dL para la mayoría (menos que 100 con enfermedad vascular) Colesterol HDL Más que 40 mg/dL (más que 50 si es una mujer) Triglicéridos (en ayunas) Menos que 150 mg/dL PESO IMC Ideal: 18,5-24,9 kg/m² RIÑONES Relación albúmina/creatinina; creatinina – GFR estimado Menos que 30 mcg/mg; Estable (>60 ml/min/1,73m2) Anual PIES Examen completo Puede sentir un filamento de diez gramos OJOS Examen de ojos dilatados Normal ARTERIAS Historial y físico Examen normal , sin síntomas, aspirina en su mayoría, análisis de estrés con síntomas DEPRESIÓN ¿Está triste o deprimido? No generalmente TABACO Historial médico Ninguno SEXO Historial Sin problemas EDUCACIÓN Comprende todos los aspectos del cuidado y sus complicaciones Con el diagnóstico; actualización anual SALUD EN GENERAL Vacunas, detección precoz del cáncer, análisis del hígado (ALT), etc. Examinar al menos anualmente Buse JB. Standards of Care.  En: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3ª. edición.  Pfeifer M, ed.  American Diabetes Association, en prensa. 3

Expectativa de vida (años) Bombas de insulna Cambio en los criterios diagnósticos Inhibidores de las alfa glucosidasas Avastín Monitoreo continuo de glucemia Avances en genética Glinidas Estatinas ARA II Stents con drogas IVUS Avances en inmunología Análogos de la insulina Glitazonas Eco stress digital

Factores de riesgo para las complicaciones diabéticas Duración de la enfermedad. Control metabólico. Tensión arterial. Predisposición genética Para hipertensión. Para nefropatía Para cardiopatía isquémica

IMPACTO DE LA DIABETES COMPLICACIONES MICRO Y MACROVASCULARES Causa más importante de ceguera no traumática entre los 20 y 72 años de edad. Causa más importante de insuficiencia renal. Causa de neuropatía en el 60 - 70%. Aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular hasta 4 veces. Causa del 48% de las amputaciones no traumáticas de miembros inferiores.

PREVALENCIA DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO MICROVASCULAR MACROVASCULAR Retinopatía 17% Enfermedad cerebrovascular 9% Nefropatía 11% Lesión coronaria Infarto 23% Neuropatía 21% Enfermedad vascular periférica 8% In the UKPDS, 50% of patients had a complication at diagnosis.1 Neuropathy affects around 70% of those with diabetes at the time of diagnosis, leading to 55,000–60,000 amputations in the USA each year.2 Retinopathy, glaucoma or cataracts occur in around 10% of people after 15 years of diabetes. Blindness affects around 2%.2 Nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease.2 Coronary heart disease (CHD) affects 7.5–20% of all people with diabetes over 45 years of age in the USA. The risk of CHD is two to four times higher than for those without diabetes.2 Cerebrovascular disease: the risk of stroke is two to four times higher in people with diabetes. 15% of people with type 2 diabetes die from stroke.2 The risk of peripheral vascular disease is four to eight times higher in people with type 2 diabetes.2 1. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853. 2. World Health Organization/International Diabetes Federation. The economics of diabetes and diabetes care: a report of the Diabetes Health Economics Study Group. 1999 (WHO). 1UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES

CONTROL OFTALMICO DBT tipo 1 desde la pubertad o desde los 5 años del diagnóstico. DBT tipo 2 desde el diagnóstico y luego seguimiento anual.

CONTROL OFTALMICO Fondo de ojo (eventual RFG). Tensión ocular. Agudeza visual.

ADA, ACE e IDF objetivos glucémicos Parámetro ADA1,2 ACE3 IDF4 < 6.5 < 7 HbA1c (%) mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l Glucemia Ayunas/preprandial 90–130 5.0–7.2 < 110 < 6.0 < 110 < 6.0 Glucemia Postprandial < 180 < 10.0 < 140 < 7.8 NA NA Glucemia “bedtime” 110–150 6.0–8.3 NA NA NA NA 1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33–S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716–730.

DCCT RESULTADOS Reducción del riesgo de retinopatía en un 63%. Reducción del riesgo de albuminuria en un 54%. Reducción del riesgo de neuropatía en un 60%.

UKPDS Control estricto de la glucemia UKPDS Control estricto de la glucemia. Reducción del riesgo de las complicaciones 12% para cualquier evento relacionado con la diabetes. 25% para cualquier evento microvascular. 16% para infarto de miocardio. 24% para cirugía de cataratas. 21% para retinopatía a los 12 años. 33% para albuminuria a los 12 años.

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARES Estilo de vida (modificables) Características clínicas y bioquímicas (modificables) Características personales (no modificables) Dieta rica en calorías y grasas saturadas. Hipertensión arterial Antecedentes familiares de ECV precoz (< 55 años) Tabaquismo Dislipidemia Sexo Sedentarismo Hiperglucemia Edad Alcoholismo Obesidad Enfermedad cardiovascular

MICROALBUMINURIA DBT tipo 1 desde la pubertad o desde los 5 años del diagnóstico. DBT tipo 2 desde el diagnóstico y luego seguimiento anual.

Albuminuria / Creatininuria 20 - 200 g / min. 30 - 300 mg / 24 h MICROALBUMINURIA Población general 6.5 g / min 10 mg / 24 horas Albuminuria / Creatininuria 30 - 300 mg / g

Diagnóstico de Microalbuminuria Para que la microalbuminuria se considere diagnóstica de enfermedad renal debe alcanzar los valores referidos en dos determinaciones de tres, realizadas en el transcurso de seis meses

ND: FALSOS POSITIVOS (otras causas de micro +) Descompensación metabólica Infección urinaria HTA descompensada Insuficiencia cardiaca congestiva Fiebre Ejercicio físico el día anterior Contaminación con flujo o sangre Drogas (AINEs, IECA)

Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1 Al 5º año de DM Al diagnóstico MICROALBUMINURIA Proteinuria Negativa Negativa Positiva Anual Repetir 2 veces 3-6 meses Positiva Nefropatía clínica Nefropatía incipiente 2 positivas

Nefropatía incipiente Microalbuminuria persistente FG normal o elevado (> 150 ml/min.) Si la determinación es negativa se debe repetir anualmente Nefropatía clínica - Progresión macroalbuminuria Proteinuria > 3.5 g/24 h. (rango nefrótico) - Disminución del FG: 1ml/min./mes Controles de proteinuria trimestrales Nefropatía urémica - A los 3 a 5 años de iniciada la proteinuria Con FG 20 ml/min.: accesos vasculares Con FG 15 ml/min.: tratamiento dialítico

Microalbuminuria Diabetes tipo 2 indica nefropatía incipiente Diabetes tipo 2 marcador de un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La presencia de microalbuminuria indica que hay que realizar pruebas para detectar enfermedades vasculares e iniciar una intervención intensiva Los estudios han documentado que la detección precoz de microalbuminuria es hoy día el mejor modo de prevenir el desarrollo de nefropatía diabética progresiva. Una vez que los pacientes tienen microalbuminuria, deberían emprenderse intervenciones intensivas, como la mejora del control y el tratamiento mediante una medicación antihipertensiva. En la diabetes tipo 1, la microalbuminuria es señal de que se está desarrollando nefropatía diabética. En la diabetes tipo 2, incluso podría estar presente en el momento del diagnóstico y sería un importante indicador de un aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Las personas con diabetes tipo 2 y microalbuminuria tienen un riesgo 20 veces mayor de sufrir un accidente macrovascular.

Hiperfiltración glomerular Vasodilatación de la arteriola aferente. Aumento del flujo capilar glomerular. Aumento de la filtración hidrostática intracapilar glomerular. Aumento de la filtración glomerular.

Glomérulo con nefropatía diabética Glomérulo normal Glomérulo con nefropatía diabética Sangre Sangre Arteriola aferente Arteriola aferente Presión Presión Arteriola eferente Arteriola eferente

TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

Tratamiento de la HTA

Tratamiento de la HTA

OBJETIVOS EN PACIENTES CON DM COL TOTAL ≤200 MG/DL COL LDL ≤100 MG/DL COL HDL ≥40-50 MG/DL TRIGLICERIDOS ≤150 MG/DL TA ≤130/80 TA CON PROTEINURIA ≤120/70

Job# Name of Presentation 4/13/2017 1:42 PM ATP III: COLESTEROL LDL, METAS Y PUNTOS DE CORTE PARA EL TRATAMIENTO Categoría de riesgo C-LDL objetivo Iniciar CEV Considerar fármacos Riesgo elevado: CHD o equivalente* <100 mg/dL ≥100 mg/dL ≥100 mg/dL (10 años riesgo >20%) Riesgo moderado/alto: 2+ factores de riesgo <130 mg/dL ≥130 mg/dL ≥130 mg/dL (10 a. riesgo 10%–20%) Riesgo moderado‡: 2 factores de riesgo <130 mg/dL ≥130 mg/dL ≥160 mg/dL (10 a. riesgo <10%) Riesgo bajo‡: 0–1 factor de riesgo <160 mg/dL ≥160 mg/dL ≥190 mg/ (160–189 mg/dL fármacos opcional) (opcional: <70 mg/dL)† (<100 mg/dL; considerar fármacos) (opcional : <100 mg/dL) (100–129 mg/dL; considerar fármacos) *Diabetes u otra enfermedad ateroesclerótica no coronaria †Principalmente en riesgo muy alto ‡Sin cambios en categoría de riesgo moderado y bajo CEV = cambio estilo de vida Speaker name

Colesterol de HDL (valor deseado) CLASIFICACION DE LOS VALORES DE COLESTEROL HDL Y TRIGLICERIDOS (ATP III) Colesterol de HDL (valor deseado) > 40 > 50 Hombre Mujer Triglicéridos < 150 150-199 200-499 ≥ 500 Normal Limítrofe Alto Muy alto

ATP III: MANEJO TG ELEVADOS Job# Name of Presentation 4/13/2017 1:42 PM ATP III: MANEJO TG ELEVADOS Clasificación Nivel TG (mg/dl) Estrategia de Tx. Limítrofe alto* 150–199 ¯ peso, ­ act. física Alto* 200–499 ¯ peso, ­ act. física, considerar Tto. farm. Muy alto†  500 ¯ peso, ­ act. física, ác. nicotínico o fibrato *Primary aim of therapy is to get to LDL-C goal. †Primary aim of therapy is to reduce risk for pancreatitis through TG lowering first, then focus on LDL-C. ‡To achieve non–HDL-C goal (set at 30 mg/dL higher than LDL-C goal), intensify therapy with LDL-C–lowering drug, or add nicotinic acid or fibrate. *La terapia apunta primeramente a lograr las metas de C-LDL †La terapia apunta principalmente a reducir el riesgo de pancreatitis (primero el TG y luego el C-LDL.) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA, 2001, 285, 2486-2497. Speaker name

Vacunación El riesgo de que los diabéticos sean hospitalizados por neumonía es de un 25% a un 75% mayor que en los no diabéticos (Dr. Jette Kornum ) Las personas con diabetes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones y enfermedades graves, incluyendo hospitalizaciones y la muerte, a causa de la gripe de temporada y la gripe H1N1 2009.  Los CDC recomiendan que todas las personas de 6 meses en adelante con cualquier tipo de diabetes reciban la vacuna inyectable contra la gripe H1N1 2009.  Esto incluye a las personas de 65 años en adelante. Se recomienda que las personas con diabetes de 6 meses en adelante reciban la vacuna inyectable contra la gripe de temporada

Vacunación Los pacientes con diabetes pueden tener alteración en la función inmune, lo que favorecerá mayor morbilidad y mortalidad ante una infección Hay suficiente evidencia que las personas con diabetes presentan una respuesta humoral inmune adecuada a la vacunación

Recomendaciones CDC 2010

2008 Muertes estimadas por cáncer en EE.UU Hombres 294,120 Mujeres 271,530 Pulmón y bronquios 31% Próstata 10% Colon y recto 8% Páncreas 6% Hígado y vías biliares 4% Leucemia 4% Esófago 4% Vejiga 3% Linfoma No-Hodgkin 3% Riñón y pelvis renal 3% Otros 24% 26% Pulmón y bronquios 15% Mama 9% Colon y recto 6% Páncreas 6% Ovario 3% Linfoma No Hodgkin 3% Leucemia 3% Cuerpo uterino 2% Hígado y vías biliares 2% Cerebro 25% Otros Fuente: American Cancer Society, 2008, www.cancer.org

Probabilidad a lo largo del tiempo: Hombres Localización Riesgo Todas las localizaciones† 1 de 2 Próstata 1 de 6 Pulmón y bronquios 1 de12 Colon y recto 1 de 17 Vejiga‡ 1 de 28 Linfoma No-Hodgkin 1 de 47 Melanoma 1 de 49 Riñón 1 de 61 Leucemia 1 de 67 Cavidad oral 1 de 72 Estómago 1 de 89 The next four slides look at the lifetime probability of developing cancer and relative survival rates of cancer.  Presently, the risk of an American man developing cancer over his lifetime is one in two. The leading cancer sites are prostate, lung, and colon and rectum. Fuente: American Cancer Society, 2008, www.cancer.org

Probabilidad a lo largo del tiempo: Mujeres Localización Riesgo Todas las localizaciones† 1 de 3 Mama 1 de 8 Pulmón y bronquios 1 de 16 Colon y recto 1 de 19 Cuerpo uterino 1 de 40 Linfoma No-Hodgkin 1 de 55 Ovario 1 de 69 Melanoma 1 de 73 Páncreas 1 de 79 Vejiga‡ 1 de 87 Cuello uterino 1 de 138 Approximately one in three women in the United States will develop cancer over her lifetime. The leading sites are breast, lung, and colon and rectum. Fuente: American Cancer Society, 2008, www.cancer.org

8-18% de los pacientes con cáncer presentan diabetes Visión general Epidemia de la Diabetes 7 – 8%, 40 – 50 % no diagnosticada Riesgo de cáncer a lo largo de la vida: Hombre: 1 de 2 Mujer: 1 de 3 8-18% de los pacientes con cáncer presentan diabetes Fuente American Cancer Society, 2008, www.cancer.org

Sindrome de insulinorresistencia (SIR) El impacto clínico del SIR, va más allá del riesgo metabólico y aterosclerótico, ya que está asociado además, a la etiopatogenia de las siguientes entidades: HGNA, SOP, hiperuricemia, cáncer y la condición non-dipper en la HTA.

Seguridad en relación con efectos metabolicos y mitogénicos Insulina Concentraciones suprafisiológicas de insulina receptor insulínico Receptor IGF-I Tirosina kinasa Efectos Mitogénicos Activación del receptor insulínico Incremento de afinidad por receptor IGF-1 Cascada de reacciones Another reason why a new basal insulin analogue may be desirable concerns receptor interaction profiles. This is important because changes in the structure of the insulin molecule relative to human insulin may affect receptor interaction in unexpected ways. An increased residence time at the insulin receptor or an increased affinity for IGF-I receptors may increase the mitogenic potential of the analogue hormone; such pharmacological effects were associated with carcinogenicity in rodents with the prototype insulin analogue, Asp B10. Thus, concerns about the risk of cancer and retinopathy have been debated when insulin analogues have increased insulin receptor residence times or act as IGF-I receptor agonists Efectos Metabólicos Efectos mitogénicos

Diabetes y cáncer Tipo 1: Tipo 2: Cáncer de cuello uterino Cáncer de estómago Tipo 2: Cáncer de mama Cáncer de endometrio Cáncer de páncreas Cáncer de hígado Cáncer de riñón Cáncer de Colon

Diabetes y riesgo de cáncer de mama: meta análisis Larsson et al. Int J Cancer 2007

Factores de riesgo de cáncer colorrectal Varios estudios han observado una asociación positiva entre glucemia en ayunas y postprandial con la incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal (CRC). Estudios epidemiológicos y en animales han demostrado que el sobrepeso y la obesidad se asocian con aumento del riesgo de cáncer en distintas localizaciones, incluyendo mama (mujeres postmenopáusicas ) y colon.

Diabetes y cáncer colorrectal La dieta y el estilo de vida, factores relacionados con la IR (hiperleptinemia, hipoadiponetinemia e hiperinsulinemia) se los ha relacionado con aumento del riesgo de CRC. Estos factores incluyen: Dietas hipercalóricas, grasas animales, carbohidratos refinados, y alimentos con poca fibra sedentarismo Índice de masa corporal (IMC), y adipocidad central Algunos estudios han reportado un incremento de 20 – 60% de CRC en diabéticos.

Diabetes y cáncer colorrectal Diabéticos con CRC presentan mayor probabilidad de recaída luego de la cirugía, y mayor mortalidad que no diabéticos. Los diabéticos tienen un 21% mayor probabilidad de recurrencia, y 42% menor de sobrevida que los no diabéticos El enlentecimiento en el tránsito de la materia fecal se observa con mayor frecuencia en personas con diabetes mellitus alteración que también se asocia con CRC.

Diabetes cáncer colorrectal El diagnóstico previo de DM2 se ha asociado con un incremento del riesgo de CRC. La asociación se ha encontrado en hombres y mujeres. El aumento del riesgo se ha visto tanto para el cáncer de colon como el de recto. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Jun; 3(6): 587-94.

Asociación entre diabetes y CRC Larson SC, Orsini N et al. J. Nat’l Cancer Inst. 2005, 97(22)

Conclusiones Los pacientes pueden tener mayor riesgo de CRC que los no diabéticos. ¿Se deberán modificar las recomendaciones de screening de CRC para las personas con diabetes mellitus?

El dilema de Laurel & Hardy ¿La secreción de insulina será parecida?. ¿La resistencia a la insulina será igual?. ¿Elegiré la misma medicación hipoglucemiante?.

STAN LAUREL Inglés (1898 – 1965). Desarrolla diabetes en el año 1949 (a los 50 años de edad). Contrajo matrimonio en 7 oportunidades.

OLIVER HARDY Norteamericano (1892- 1957). Presentó 4 episodios de ACV lo que determinó que debiera descender de peso (70 Kg.). No desarrolló diabetes.

OLIVER HARDY - Sobrepeso. - ¿Hipertensión arterial? - ¿Dislipidemia? - ¿ PAI 1 (disminución de la actividad fibrinolítica)? - ¿Microalbuminuria? - ¿Disfunción endotelial? -¿Marcadores de inflamación de ateroesclerosis?

Prevalencia de ECV en mayores de 50 años (NAHNES III) Alexander Ch, Landsman P, Teutsch S, Haffner S: NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older.Diabetes 52:1210-1214, 2003

Diabetes: ¿Hacemos un tratamiento Global? FOCO MEDICIÓN OBJETIVO FRECUENCIA GLUCOSA A1C Menos que 7,0% Cada 3-6 meses Glucosa pinchando el dedo, antes de las comidas, de la hora de acostarse y en medio del sueño 70-130 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control y evitar hipoglucemia Glucosa pinchando el dedo 1-2 horas después de las comidas Menos que 180 mg/dL Según sea necesario para garantizar el control PRESIÓN ARTERIAL Presión arterial en la oficina Menos que 130/80 mmHg En cada visita COLESTEROL Colesterol LDL (bueno) (en ayunas) Menos que 100 mg/dL para la mayoría (menos que 70 con enfermedad vascular) Anual; con más frecuencia mientras se ajusta el tratamiento Colesterol no HDL (no requiere ayunas) Menos que 130 mg/dL para la mayoría (menos que 100 con enfermedad vascular) Colesterol HDL Más que 40 mg/dL (más que 50 si es una mujer) Triglicéridos (en ayunas) Menos que 150 mg/dL PESO IMC Ideal: 18,5-24,9 kg/m² RIÑONES Relación albúmina/creatinina; creatinina – GFR estimado Menos que 30 mcg/mg; Estable (>60 ml/min/1,73m2) Anual PIES Examen completo Puede sentir un filamento de diez gramos OJOS Examen de ojos dilatados Normal ARTERIAS Historial y físico Examen normal , sin síntomas, aspirina en su mayoría, análisis de estrés con síntomas DEPRESIÓN ¿Está triste o deprimido? No generalmente TABACO Historial médico Ninguno SEXO Historial Sin problemas EDUCACIÓN Comprende todos los aspectos del cuidado y sus complicaciones Con el diagnóstico; actualización anual SALUD EN GENERAL Vacunas, detección precoz del cáncer, análisis del hígado (ALT), etc. Examinar al menos anualmente Buse JB. Standards of Care.  En: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3ª. edición.  Pfeifer M, ed.  American Diabetes Association, en prensa. 56

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