Caso Clínico. Descripción (I)

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2 Caso Clínico. Descripción (I)
José es un paciente de 58 años, fue diagnosticado hace 7 años de DM2 con deterioro posterior del control metabólico, precisando cambios en su tratamiento inicial con metformina. Refiere haber presentado cuadros de sudoración, nerviosismo y malestar general, e incluso precisar asistencia por hipoglucemias tras ese reajuste asociando sulfonilureas Diagnóstico previo a la DM2 de HTA, dislipemia y obesidad estadio I, fumador hasta hace 2 años, momento en que lo abandonó al sufrir un cuadro coronario de infarto agudo de miocardio Existen antecedentes familiares de DM2 y dislipemia en su padre y un hermano mayor que sufrió un angor inestable a los 62 años. Otro hermano es hipertenso y no sabe de enfermedades en su hermana menor DM2: diabetes mellitus tipo 2; HTA: hipertensión arterial

3 Caso Clínico. Descripción (II)
Analítica actual Tratamiento actual Glucemia basal 122 mg/dl HbA1c 7,1% Colesterol total 177 mg/dl c-HDL: 52 mg/dl c-LDL: 87 mg/dl Triglicéridos: 188 mg/dl Creatinina: 1,4 mg/dl Índice albúmina/creatinina: 176 mg/g (2ª determinación) FG (MDRD-4): 51 ml/min Metformina 1000 mg/12 horas Glimepirida 6 mg/día Atorvastatina 40 mg/día Ácido acetilsalicílico 100 mg/día Nevibolol 5 mg/día Telmisartán 80 mg/día Hidroclorotiazida 12,5 mg/día Parches de nitroglicerina 10 mg A partir de la analítica referida, alcanzando casi el límite del objetivo establecido a nivel general de una hemoglobina glucosilada (HbA1c) del 7%1, y un colesterol-LDL <70 mg/dl2 como prevención secundaria en pacientes de elevado riesgo cardiovascular según las principales guías. Es importante resaltar la existencia además de los diagnósticos reseñados previamente, de una nefropatía diabética unido a enfermedad renal crónica estadio 3, con un filtrado glomerular moderadamente disminuido3 HbA1c: hemoglobina glucosilada c-HDL: colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad c-LDL: colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad FG: filtrado glomerular 1 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 2 Reiner Z, Catapano A, De Backer G, Graham I, Taskinen M, Wiklund O et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Disponible en: 3 Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Nahas ME, Astor BC, Matsushita K et al. The definition, classification and prognosis of cronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int Epub ahead of print

4 Pregunta 1 Nos planteamos una individualización en el abordaje de un paciente de estas características ¿Qué objetivo podemos establecer en relación con el control glucémico de acuerdo con su hemoglobina glucosilada? A. Un rango de 6-6,5% B. 7% C. 7,5-8% D. Inferior a 6% E. 8-9% B. 7% En primer lugar, y de acuerdo con los estándares de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en el año 20131, se aconseja en general el objetivo de una cifra alrededor del 7%, que ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares, y su logro temprano también las macrovasculares (nivel de evidencia B), de ahí que se considere una meta razonable para muchos adultos. En algunos casos (ausencia de complicaciones macrovasculares, expectativa de vida larga, diabetes de corta duración), se plantea el objetivo del 6,5%, condicionado a no incrementar el riesgo de hipoglucemias y otros efectos adversos (nivel de evidencia C) Hace una excepción en los pacientes con complicaciones macrovasculares, diabetes de larga duración, complicaciones microvasculares severas, comorbilidades asociadas, donde marca pautas menos rígidas con el límite de hasta un 8%, por la dificultad para conseguir el objetivo general y en especial por el riesgo de hipoglucemias y el daño asociado a ellas (nivel de evidencia B) En el caso de nuestro paciente, consideramos aceptable la cifra del 7% de acuerdo con las variables asociadas (edad, duración de la diabetes, daño renal asociado) a pesar de su infarto de miocardio, considerando de especial relevancia el minimizar el riesgo de hipoglucemias2, 3, 4 asociado al tratamiento instaurado y objetivo planteado. 1 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 2The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 3ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008:358: 4Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda t, Emanuele M, Reaven PD et al. Glucose Control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39

5 Descenso de HbA1c y morbimortalidad
Complicaciones microvasculares (nefrotatía, ceguera)* 37% Amputación o afección severa de vasos periféricos* 43% HbA1c 1% 21% Muertes relacionadas con DM* 14% IAM* * p<0,0001 ** p=0,035 El UKPDS 35 fue un estudio observacional prospectivo, realizado en más de pacientes, con una media de seguimiento de diez años, para determinar la relación entre la exposición a hiperglucemia a lo largo del tiempo y el riesgo de aparición de complicaciones micro y macrovasculares en pacientes diabéticos tipo 2. Se demostró que un descenso del 0,9% de la HbA1c disminuía significativamente las complicaciones microvasculares, pero tuvo un menor efecto en las complicaciones macrovasculares. La incidencia de complicaciones estaba significativamente asociada a la hiperglucemia. Toda disminución del valor de HbA1c disminuía a su vez el riesgo de complicaciones, tanto macro como microvasculares, siendo los pacientes con HbA1c < 6,0% los que menos riesgo tenían. Una reducción del valor HbA1c del 1% se correspondía con reducciones significativas de cualquier complicación relacionada con la diabetes, ya fuera infarto de miocardio, embolia, enfermedad vascular periférica, complicación microvascular y cataratas, todas ellas potenciales causas de muerte por complicación diabética. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; 321(7258): UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: UKPDS Group. UKPDS 34. Lancet. 1998; 352: 12% Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12 Ictus**

6 Proyección de personas con diabetes (2007-2025 grupo de edad 20-79 años [millones])
Podemos ver en esta diapositiva la prevalencia de DM, en especial a expensas de la DM2 y el incremento exponencial que se prevee en el futuro. IDF Atlas diabetes 2006

7 Objetivos de control glucémico en la DM2 (según ADA-2013)
HbA1c < 7,0% (GP media  mg/dl [8,3-8,9 mmol/l]) Pre-prandial GP <130 mg/dl (7,2 mmol/l) Post-prandial GP <180 mg/dl (10,0 mmol/l) La individualización es clave: Es importante evitar las hipoglucemias OBJETIVOS HbA1c Pacientes Más exigentes 6.0 – 6,5% más jóvenes y más sanos Menos exigentes 7.5 – 8,0% mayores, comorbilidades, riesgo de hipoglucemias, etc. La ADA año tras año, en el mes de enero, a través de publicación Diabetes Care, recomienda los objetivos a alcanzar para el buen control de la DM, y en especial aconseja considerar estas recomendaciones en el contexto de cada paciente, de tal forma que la individualización del tratamiento es la piedra angular del éxito1, así como reiterar la importancia de evitar las hipoglucemias, además de orientar la selección de medicamentos hacia los agentes que no precipitan esos episodios e incluso moderando los objetivos para la glucemia. 1 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66

8 Objetivos globales en DM2 (según ADA-2013)
Objetivos de control HbA1c Glucemia basal y preprandial Glucemia posprandial Lípidos c-HDL c-LDL Triglicéridos Presión arterial (mmHg) IMC (kg/m2) Consumo de tabaco <7% (<6,5% en jóvenes) 70-130 <180 > 40 < 100 <150 <140/80 (<130/80 si nefropatía) <25 NO El abordaje global centrado en el paciente se considera esencial en la DM2, orientado a una reducción del riesgo multifactorial, de tal forma que la ADA aconseja que en las decisiones clínicas relacionadas con el objetivo a alcanzar, estilos de vida e intervenciones farmacológicas sean los pacientes quienes tomen las decisiones finales American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66

9 La diabetes se asocia a complicaciones graves
ACV Retinopatía diabética Incremento mortalidad 2-4 veces por enfermedad CV y ACV5 Primera causa de ceguera en adultos1,2 Enfermedad cardiovascular 6/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6 Nefropatía diabética Neuropatía diabética Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4 Las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la DM2 van a repercutir en la calidad de vida y en una considerable carga para los sistemas sanitarios. Retinopatía diabética: presente en el 21% de las personas en la DM2, una vez que se diagnostica una retinopatía diabética es la causa principal de ceguera entre adultos de nuevo años2 Nefropatía diabética: presente en el 18% de las personas diagnosticadas con DM3, es la principal causa de enfermedad renal en la etapa terminal de la enfermedad4 - La DM se asocia a un incremento de 2 a 4 veces en la mortalidad cardiovascular5 - Enfermedades cardiovasculares: el 75% de los pacientes con DM2 mueren por enfermedad cardiovascular6 - Neuropatía diabética: presente en el 12% de las personas al hacer el diagnóstico, afecta a aproximadamente el 70% de las personas con DM7 y es una de las principales causas de amputaciones de origen no traumático de extremidades inferiores8 - En el UKPDS, el 50% de las personas con DM ya tenían complicaciones al hacer el diagnóstico9 es esencial la detección temprana y el tratamiento de la DM para reducir el impacto de sus graves complicaciones. 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13: Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99-S The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94-S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120: Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78-S79. 9UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34: Primera causa de amputación no traumática de EEII7,8 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990;13: Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99-S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94-S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120: Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78-S79.

10 Pregunta 2 De acuerdo con los resultados de los estudios ACCORD y VADT, la tasa de hipoglucemias en poblaciones de riesgo cardiovascular alto (DM2 de larga evolución y presencia de arterosclerosis), se asociaba a una mayor tasa de episodios cardiovasculares, por ello es cierto que: A. Es prioritario hacer una individualización del tratamiento B. No existe riesgo en la elección del tratamiento C. Es aconsejable minimizar ese riesgo mediante la elección de fármacos con ausencia o mínimo riesgo de hipoglucemias D. Son correctas las respuestas A. y C. E. No es importante un abordaje global de los factores de riesgo como mejor estrategia de prevención de enfermedad cardiovascular D. Son correctas las respuestas A. y C. La declaración de consenso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), establece como punto esencial para el tratamiento de la hiperglucemia en la DM2 un abordaje centrado en el paciente1, que atienda a sus necesidades, preferencias y valores en relación con las decisiones clínicas adoptadas1, como principio básico en la atención médica al enfermo crónico y en la individualización del tratamiento. Así mismo, en los pacientes con riesgo se debe favorecer la elección de fármacos que no causen o sea mínimo el riesgo de hipoglucemias, e incluso a veces es preciso moderar los objetivos de control glucémico en esos casos. Y de acuerdo con ello, sin riesgo de hipoglucemia agentes como la metformina considerada de primera elección en el tratamiento inicial de la DM2, otros en franco retroceso como las tiazolidindionas e inhibidores de las α-glucosidasas y especial atención a las posibilidades de tratamiento con los inhibidores de la DPP-42, alguno con ventajas adicionales como es el caso de linagliptina con posibilidad de uso si existe nefropatía diabética en cualquier estadio3 e incluso en estudios preclínicos con efectos beneficiosos modestos a nivel cardiaco4. 1 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 2 Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI. Effect os noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain and hypoglicemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-8 3 EMA. Linagliptima Ficha técnica o resumen de las características del producto Internet. Disponible en: 4 Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular Biology of the Incretin System. Endocrine Rev. 2012:33;

11 ECA Microvasculares Macrovasculares Mortalidad
Resumen de Ensayos Clínicos Aleatorios (ECA) Impacto del tratamiento intensivo de la diabetes ECA Microvasculares Macrovasculares Mortalidad UKPDS   DCCT/EDIC (Diabetes tipo 1) ACCORD  ADVANCE VADT Exponemos un resumen de los resultados a nivel microvascular, macrovascular y la mortalidad de la diabetes tipo 2 y DM1 de los ensayos clínicos aleatorios que se centraron en la relación entre control glucémico y complicaciones. En 1998 se publicaron los resultados finales del estudio UKPDS1 que arrojaban una asociación positiva entre control glucémico y episodios cardiovasculares incluidos en el estudio, sin permitir conclusiones definitivas en el efecto real del control glucémico sobre la macroangiopatía asociada a la DM2, y ya se propuso el término “efecto memoria” para la descripción de la persistencia del efecto beneficioso tras cesar el tratamiento intensivo y empeorar los niveles de HbA1c En el DDC/EDIC2 hubo reducción de un criterio cardiovascular compuesto en un 42% (p=0.02) y de un criterio basado en muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal en un 57% (p=0.02) Y, entre junio de 2008 y enero de 2009 se publicaron los resultados de los estudios ACCORD3, ADVANCE4 y VADT5, en los que ninguno de ellos se pudo demostrar una disminución del riesgo cardiovascular en DM2 con un tratamiento intensivo, el condicionante de que los pacientes incluidos en los estudios presentaban una prolongada evolución de su DM2 (8-11 años) junto a una arteriosclerosis en fase clínica o subclínica, e incluso el estudio ACCORD se suspendió de forma prematura por incremento de la mortalidad en la rama de tratamiento intensivo. Es preciso destacar que la tasa de hipoglucemias se asoció a una mayor tasa de episodios cardiovasculares6, considerando que la intensificación del tratamiento se asocia a un mayor riesgo de hipoglucemias graves, de ahí la importancia de individualizar los objetivos y el tratamiento. 1 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with suphoniyureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients witg type 2 diabets patients. Diabetes Care. 2000;23(Suppl 2):B21-9 2 The Diabetes Control and Complications Trial. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Researck Group. Intensive Ddabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353: 3 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 4 The ADVANCE Collaborative Group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 5 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39 Kendall DM, Bergenstal RM. © International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Ensayo inicial Seguimiento a largo plazo

12 Prevalencia de hipoglucemia inadvetidas
25 50 75 100 Pacientes % Pacientes con ≥ 1 episodio hipoglucémico inadvertido, % En DM2, el 46,6% tenían hipoglucemias inadvertidas, identificadas al monitorizar continuamente la glucosa1 Aproximadamente la mitad ocurrieron por la noche Existen varios estudios con resultados similares2,3 Diabetes tipo 1 62,5 n = 40 Todos los pacientes con diabetes 55,7 n = 70 Diabetes tipo 2* 46,6 n = 30 Se estima que hasta el 50% de los pacientes con diabetes tienen episodios hipoglucémicos inadvertidos, lo que es un factor limitante en muchos pacientes para alcanzar el objetivo de control glucémico decidido, de ahí que se aconseje la preferencia de tratar con fármacos sin riesgo o con mínimo riesgo de hipoglucemias *incluye pacientes en tratamiento con SU de corta duración (gliclazida, glipizida, glimepirida) 1. Chico A, et al. Diabetes Care. 2003;26: 2. Weber KK, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:491-4. 3. Zick R, et al. Diab Technol Ther 2007;9: References 1. Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care. 2003;26(4):1153–1157. 2. Weber KK, Lohmann T, Busch K, Donati-Hirsch I, Riel R. High frequency of unrecognized hypoglycaemias in patients with type 2 diabetes is discovered by continuous glucose monitoring. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491–494. 3. Zick R, Petersen B, Richter M, Haug C. Comparison of continuous blood glucose measurement with conventional documentation of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes on multiple daily insulin injection therapy. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483–492. 12

13 Pregunta 3 La individualización del tratamiento y su aplicabilidad clínica es esencial en el abordaje del paciente con DM2, por ello se consideran básicos los siguientes conceptos excepto: A. La naturaleza estable y sin progresión de la DM2 B. La función específica de cada agente C. Los factores relacionados con los pacientes D. Las limitaciones derivadas de la edad E. Las enfermedades asociadas A. La naturaleza estable y sin progresión de la DM2 De acuerdo con las directrices de la ADA-2013, todos los conceptos reseñados son básicos, excepto la discordancia reflejada en relación con las características de una enfermedad como es la DM2, que se caracteriza por su naturaleza variable y progresiva, que condicionará progresivos cambios en su abordaje terapéutico, adaptado a las características de cada paciente American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66

14 Diferentes niveles de hipoglucemia y repercusiones
Sintomática severa Sintomática no severa Asintomática severa Asintomática no severa El buen control glucémico reflejado en los niveles de HbA1c ha demostrado disminuir el riesgo de las complicaciones a nivel microvascular y de las macrovasculares1, en especial si se asocia al control de otros factores de riesgo cardiovascular2 El objetivo de un control glucémico precoz y riguroso ha condicionado una mayor incidencia de hipoglucemias en general de mayor o menor intensidad y con secundarismos3, 4, ya hemos referenciado el estudio ACCORD en el que la hipoglucemia severa sintomática se asoció a mayor mortalidad obligando a ser interrumpido5, e incluso con repercusión a nivel cardiovascular6. 1 Holman RR, Paul Sk, Bethel A. Matthews DR, Neil AW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes (UKPDS 80). N Engl J Med. 2008;359: 2 Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parking HH, Pedersen O. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type Diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93 3 Holstein A, Patzer OM, Machalke K, Holstein JD, Stumvoll M, Kovacs P. Substantial Increase in Incidence of Severe Hypoglycemia Betwee and A german longitudinal population-based study. Diabetes Care. 2012;35(5):972-5 4 Barendse S, Singh H, Frier BM, Speight J. The impact of hypoglycemia on quality of life and related patient-reprted outcomes in Type 2 Diabetes: a narrative revie. Diabet Med 2012;29: 5 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 6 Ceriello A. La hipoglucemia, un nuevo factor de riesgo de arteriosclerosis y enfermedad cardiovascular. Barcelona: Drugs inc context. J&C ediciones médicas S.L.;2012:1-10 Enfermedad coronaria Arritmias Neuropatía autónoma Isquemia miocárdica Mayor estrés oxidativo Agudización demencias

15 Sulfonilureas frente a Inhibidores de DPP-4 Riesgo de hipoglucemias
Población TPT (pacientes controlados inadecuadamente con metformina) Hipoglucemia durante 104 semanas Diferencia entre grupos = -28,8% (IC 95%: –33,0, –24,5) Pacientes con al menos 1 episodio, % Sitagliptina + metformina Se presenta el efecto del tratamiento añadido con un inhibidor de DPP-4 (sitagliptina) o glipizida sobre el peso corporal y la incidencia de la hipoglucemia a las 104 semanas en la población de todos los pacientes según el tratamiento. La adición de ese IDPP-4 produjo una reducción del peso corporal durante las 104 semanas en comparación con un ligero aumento del mismo con glipizida durante dichas 104 semanas. La proporción de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia fue mayor en el grupo de glipizida que en el del IDPP-4. Glipizida + metformina n=588 n=584 Todos los pacientes TPT=todos los pacientes tratados. Datos extraídos de Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):

16 Estudio STENO-2 Intervención multifactorial en DM2
Los resultados del estudio STENO-2 muestran que el tratamiento intensivo de todos los factores de riesgo en los pacientes con DM-2 y microalbuminuria reduce un 50% el riesgo relativo de la variable principal de valoración, compuesta por la aparición de uno o más episodios cardiovasculares: • Muerte cardiovascular • IAM no fatal • ICTUS no fatal • Revascularización • Amputaciones El NNT (Número Necesario de Tratamientos) para evitar un episodio cardiovascular resultó de 5 pacientes durante 7,8 años. 1 Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parking HH, Pedersen O. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type Diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93 2 Gaede P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis. Diabetes 2004;53Suppl 3:S39-47 3 Gaede P. Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580-91 Variable primaria: muerte de causa CV, IM no fatal, Bypass, angioplastia, ICTUS no fatal, amputación, o cirugía para enfermedad aterosclerosa periférica Gæde P et al. N Engl J Med 2003:348-83; Gaede P et al. Diabetes 2004;53(Suppl 3):S39-47; Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91

17 Pregunta 4 A. Meglitinidas B. Inhibidor de α-glucosidasa
Al revisar la descripción del caso, vemos que el paciente siguió tratamiento inicial con metformina, a la que se asoció posteriormente una sulfonilurea, refiriendo presencia de hipoglucemias ¿Qué alternativa terapéutica oral plantearías en terapia combinada? A. Meglitinidas B. Inhibidor de α-glucosidasa C. Pioglitazona D. Otra sulfonilurea E. Inhibidor de la DPP-4 Destacamos la importancia de minimizar el riesgo de hipoglucemias1, 2 y 3 y ajustar a ello el tratamiento instaurado unido a otras comorbilidades presentes en el paciente, y a partir de ahí establecer objetivos y el tratamiento. Consideramos de elección la asociación con un inhibidor de DPP-4, dado su perfil de ausencia de hipoglucemias, buena tolerancia, y asociando la condición de búsqueda de un inhibidor que reúna las condiciones referidas además de respetar la función renal dada la existencia de nefropatía diabética con disminución del filtrado glomerular, aglutinando todo ello el último inhibidor comercializado bajo la denominación de linagliptina 1 American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 2The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 3ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008:358: 4Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda t, Emanuele M, Reaven PD et al. Glucose Control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39 E. Inhibidor de la DPP-4

18 Inhibidores DPP-4. Mecanismo de acción
Páncreas Secreción de insulina Ingesta de alimentos Aumenta el uso de glucosa por los músculos y el tejido adiposo Células beta Células alfa Supresión de glucagón Disminuye la liberación de glucosa hepática mejorando el control global de glucosa Intestino GLP-1 (9-36) Amida Inactivo GLP-1 activo (7-36) DPP-4 His-Ala Escindida de amino-terminal Adaptado de: Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87-100; Ahrén B. Curr Diab Rep 2003;3: Inhibidor DPP-4

19 El control glucémico intensivo puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave
5 10 15 20 25 VADT1 Control intensivo 21,2% ACCORD2 Control estándar Porcentaje de pacientes que experimentan al menos un episodio de hipoglucemia grave 16,2% 9,9% ADVANCE3 5,1% 1,5% 2,7% p < 0,001 p < 0,001 HR = 1,86 (IC 95% 1,40-2,40) % de HbA1c al finalizar el estudio Se ha demostrado que el tratamiento intensivo, con el objetivo de lograr un estricto control glucémico, puede aumentar el riesgo de los pacientes de sufrir episodios de hipoglucemia. En los estudios VADT1, ACCORD2 y ADVANCE3, el tratamiento farmacológico intensivo que tiene como resultado una HbA1c inferior al final del estudio, tuvo como resultado una proporción mayor de pacientes que experimentaron al menos un episodio de hipoglucemia grave. Se muestran los datos de estos tres estudios: El tratamiento intensivo en el ensayo VADT logró una HbA1C <7% (respecto a una HbA1c del 8,4% en el grupo con tratamiento estándar). En el grupo de tratamiento intensivo, el número de pacientes que experimentó al menos un episodio de hipoglucemia grave fue más del doble comparado con el grupo de tratamiento estándar. En el ensayo ACCORD, el tratamiento intensivo tuvo como resultado una mediana de HbA1C del 6,4% a finales del estudio, en comparación con el 7,5% del grupo de tratamiento estándar. El número de pacientes que sufrió episodios de hipoglucemia grave era más del triple en el grupo del tratamiento intensivo en comparación con el grupo de tratamiento estándar. En el estudio ADVANCE se observó una tendencia similar, la HbA1C era <6,5% en el grupo de tratamiento intensivo, acompañado de una tasa mayor de episodios hipoglucémicos. 1Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-39; 2Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909. 3ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24): 6,9 8,4 6,4 7,5 6,5 7,3 % de cambio desde los valores base -2,5 -1,0 -1,7 -0,6 -1,0 -0,2 VADT: alteraciones graves de la consciencia, incluida la pérdida de la misma. ACCORD: necesita la ayuda de otra persona y la glucosa plasmática es < 2,8 mmol/l o los síntomas mejoran rápidamente con carbohidrato oral, glucosa intravenosa o glucagón. ADVANCE: necesita la ayuda de otra persona y los niveles de glucosa plasmática son < 2,8 mmol/l. 1. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39; 2. Riddle MC. Circulation 2010;122:844-6; 3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008;358(24): 8 8

20 Los inhibidores de DPP-4 y los incretín-miméticos actúan sobre uno de los defectos principales de forma única Absorción de glucosa Resistencia a la insulina Supresión inadecuada de glucagón Disfunción aguda de las células beta Insuficiencia crónica de las células beta Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos3 Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos4 Inhibidores de alfa-glucosidasa1 TZDs2 Sulfonilurea1 Metformina1 Glinida1 Es preciso resaltar las características de los inhibidores de DPP-4, y su doble mecanismo de acción inhibiendo la secreción de glucagón por su acción a nivel de células α, y estimulando la secreción de insulina por su acción a nivel de células β, en relación con la ingesta y el nivel de glucemia GLUCEMIA 1. Inzucchi SE. JAMA 2002; DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1):S Nauck MA. Am J Med 2011;124(Suppl 1): S Garber AJ. Diabetes Care 2011;34(Suppl 2):S

21 Pregunta 5 A. Sitagliptina B. Vildagliptina C. Saxagliptina
En relación con los inhibidores de DPP-4, existen características farmacocinéticas que les diferencian En una situación clínica de un paciente con DM2 y dentro de los iDPP-4 sin problemas por una posible afectación renal en cualquier estadio de enfermedad renal crónica ¿Cuál se considera de elección? A. Sitagliptina B. Vildagliptina C. Saxagliptina D. Linagliptina E. No se aconseja su uso Como inhibidor de DPP-4, linagliptina une el perfil común de ausencia de hipoglucemias con el riesgo asociado a ellas, en especial en pacientes con daño macrovascular1, 2 y 3, buena tolerancia, y además respetar la función renal sin problemas derivados de la existencia de nefropatía diabética con disminución del filtrado glomerular, ni necesidad de ajuste de dosis, por eliminarse sobre todo por vía enterohepática4. 1The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: 2ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008:358: 3Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda T, Emanuele M, Reaven PD et al. Glucose Control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-39 4American Diabetes Association. Standars of medical care in diabetes Diabetes Care 2013;36:S11-S66 D. Linagliptina

22 Farmacocinética de los inhibidores de DPP-4
Inhibidor DPP-4 Metabolismo Vía de eliminación Dosis habitual Inhibición de DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina No apreciable Hidrolización con metabolito inactivo Hepático con metabolito activo Renal Biliar Renal (<6%) 100 mg/día 50 mg/12 h 5 mg/día Máximo ~97% (>80% 24 h) Máximo ~95% (>80% 12 h) Máximo ~80% (70% 24 h) Al realizar una comparativa entre todos los fármacos inhibidores de la DPP-4, podemos valorar las distintas características farmacocinéticas1,2, 3 y 4, en especial relacionada con la vía de eliminación, destacando la característica de la eliminación biliar de linagliptina, lo que posibilita su administración sin requerir ajuste de dosis en cualquier fase de insuficiencia renal, permitiendo su indicación en este cuadro clínico muy prevalente en el paciente con DM2, y en especial si se asocian otros factores de riesgo 1Ficha técnica JANUVIA® / MSD. 2Ficha técnica Galvus® / Novartis. 3Ficha técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca 4 Ficha técnica Trajenta® / Boehringer Ingelheim International

23 Pregunta 6 Tomando como referencia la HbA1c ¿Qué descenso podemos esperar con el tratamiento en terapia combinada basado en antidiabéticos orales? A. El mayor descenso se consigue con los inhibidores de las α-glucosidasas B. Procuran un descenso con un rango común ente 0,6-1% C. No sobrepasa un descenso mayor de un 0,5% D. Inhibidores de DPP-4 y sulfonilureas procuran un descenso común de aproximadamente 0,6-1%, con las ventajas asociadas al mecanismo de acción de los inhibidores E. Son correctas las respuesta B y D E. Son correctas las respuesta B y D

24 Terapia oral combinada con metformina
Metaanálisis con 27 ECA que incluyó a pacientes con una HbA1c basal media entre el 6,4 y el 9,3% ↓ HbA1c (%) Hipoglucemia (RR) Peso (kg) Sulfonilureas 0,79 +1,99 2,63 Glinidas 0,71 +0,91 7,92 Glitazonas 1 +2,30 2,04 Inhibidores de α-glucosidasa 0,65 –1,80 0,60 Inhibidores DPP-4 Observamos en este metanálisis que agrupó a 27 ensayos clínicos aleatorios, las ventajas aportadas por fármacos con mínimo riesgo de hipoglucemia, y los beneficios inherentes unido a similares descensos de HbA1c en aras de un buen control glucémico. 0,79 –0,09 0,64 Análogos GLP-1 0,99 –1,76 0,94 Phung OJ. JAMA 2010; 303 (14):

25 En relación con el descenso que podemos esperar al instaurar el tratamiento con los inhibidores de DPP-4, como se refleja en esta diapositiva, oscilará entre un 0,5-1%, que exceptuando al tratamiento con insulina, en la práctica y salvo la metformina, todos los antidiabéticos orales están comprendidos en ese rango, con la características de, cómo es sabido, obtener descensos más acusados en situaciones de mal control glucémico Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health . Vol 4 Issue 2. Mayo 2010

26 Indicación de tratamiento con fármacos basados en incretinas
Diabetes tipo 2 no muy evolucionada Pacientes con sobrepeso/obesidad Pacientes de riesgo: Existencia de insuficiencia renal incluso en estadios avanzados Hipoglucemias previas (incluidas asintomáticas) Trabajos de riesgo (conductores, maquinaria, alturas…) Problemática social (ancianos, monoparentales…) Alto riesgo cardiovascular

27 Ventajas del uso de inhibidores de la DPP-4
Eficacia en el control glucémico en monoterapia* y en tratamiento combinado Efecto neutro sobre la ganancia ponderal Ausencia/bajo riesgo de hipoglucemia Uso posible en la insuficiencia renal Terapia de fácil administración (monoterapia* o terapia combinada) y escasa interacción con otros fármacos Administración independiente de las ingestas con ausencia de efectos secundarios significativos *El tratamiento en monoterapia solo está indicado en caso de intolerancia o contraindicación de metformina

28 Conclusiones (I) La DM2 requiere un abordaje integral, precoz, intensivo y con objetivos individualizados El tratamiento debe basarse en las alteraciones fisiopatológicas conocidas Todos los fármacos consiguen descensos similares de HbA1c en terapia combinada con metformina Es fundamental la individualización terapéutica en el abordaje de las personas con diabetes

29 Conclusiones (II) La elección de un segundo fármaco en terapia combinada requiere valorar las características del paciente: Edad Peso Riesgo de hipoglucemias Hiperglucemias en ayunas o posprandiales Existencia de complicaciones Propiedades, eficacia, duración de acción, número de tomas, efectos secundarios y coste