ABORDAJE DEL PACIENTE DIABÉTICO Dr. Iñaki Lekuona Sº Cardiología HGU Osakidetza

CASO CLÍNICO Mujer de 67 años que acude a primera consulta para revisión tras SCACEST que derivó en IAM anteroseptal. AF: Padre fallecido a los 75 años neo próstata, Madre fallecida 78 años DM2 ictus 1Hermana DM2 AP: Exfuncionaria, madre con 2hijos, vida sedentaria, no fumadora HTA esencial en tratamiento. Obesidad. Hipercolesterolemia C. isquémica: IAM anteroseptal, EAC 2 vasos, DA medial revascularizada con stent farmacoactivo, CD lesión distal 50-60% FEVI 55%, HVI ligera y alteración de la relajación, aquinesia septoapical estricta Enfermedad actual: Asintomática cardiovascular, refiere cansancio y se siente deprimida. Acude con ECG y analítica solicitada

CASO CLÍNICO Exploración física Peso 80 Kg Talla 161 cm IMC 31.5 Kg/m2 PA 149/88 mmHg, No soplos cardiacos, auscultación pulmonar normal, pulsos distales permeables y simétricos Aumento del panículo adiposo abdominal ECG: RS a 74 por minuto. Zona inactiva septal ANALÍTICA Perfil metabólico: Glucosa ayunas 178 mg/dl, HbA1C 8.4%, Glucosa ingreso 221 mg/dl(no ayunas) Perfil renal: Urea 54 Crp 1.32 mg/dl Sedimento normal Cociente Alb/Cr 36 mg/gr FG 52 Perfil lipídico: Col total 230 mg/dl LDL 150 mg/dl HDL 40 mg/dl TG 200 mg/dl Perfil hepático: GOT 56, GPT 62 Hematimetría: Hto 42 Hb 13.5 7.300 leucocitos, fórmula normal

CASO CLÍNICO CUESTIONES A ABORDAR EN EL PACIENTE 1.- Hiperglicemia 2.-Dislipemia 3.-Hipertensión arterial 4.-Enfermedad renal 5.-Obesidad 6.-Enfermedad coronaria

CASO CLÍNICO Plan de cuidados: No establecido. Dieta genérica de 1.500 calorias Actividad física: No establecida, paseos por llano Tratamiento farmacológico Bisoprolol 5 mg 1 cada 24 horas Enalapril 5 mg cada 12 horas Atorvastatina 10 mg c/24 horas. Al alta 80 mg AAS 100 mg cada 24 horas Clopidogrel 75 cada 24 horas Lorazepam 1 mg cada 24 horas Llevar NTG

ABC y RIESGO CV EN DM2 B C FRCV OBJETIVOS TRATAMIENTO A A1c (HbA1c) <7% para la mayoría Metformina B BLOOD PRESSURE PA <140/80* 140/85** 130*** IECAs /ARA2 C COLESTEROL LDL<100 Todos DM2 LDL<70 DM2+ECV TG<150 HDL>40 hombres >50 mujeres ESTATINAS *Guías ADA 2013,**Guías Europeas 2013 *** pacientes con nefropatía y proteinuria franca Diabetes Care 2013;36 (Suppl 1):S11-S66, EHJ2013

TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO DE LA DM2 3 preguntas a contestar en cada paciente 1.-Individualizar la intensidad del tratamiento ¿Cuánto debo disminuir la HbA1c? ¿Cómo debo ser de riguroso para alcanzar ese objetivo? 2.-Individualizar la estrategia de tratamiento ¿Qué factores hacen que la elección de un fármaco sea mejor que otro? Nivel de disminución de glucosa deseado, Efectos añadidos del fármaco, Efectos secundarios a evitar ó contraindicaciones FACTORES A TENER EN CUENTA: HIPOGLUCEMIA, FUNCIÓN RENAL, EDAD 3.-Preferencias del paciente, necesidades, valores que deben guiar cualquier decisión médica Inzucchi SE, Diabetologia 2012;55(6): 1577-1596

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO Inzucchi SE, Diabetologia 2012;55(6): 1577-1596

CASO CLÍNICO 1.-Individualizar la intensidad del tratamiento ¿Cuánto debo disminuir la HbA1c? ¿Cómo debo ser de riguroso para alcanzar ese objetivo? Decidimos bajar la HbA1C de 8.4% a 7% en un plazo de varios meses(6 meses)

CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA INICIAL 2ª LINEA(El orden NO indica preferencia) 3ª LINEA Modificado de Inzucchi SE, Diabetologia 2012;55(6): 1577-1596

ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO HIPOGLUCEMIANTE CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA Dieta adecuada, peso adecuado, actividad física reglada, educación sanitaria 1ª Línea METFORMINA El orden no significa preferencia 2ª Línea INSULINA SU* TZD I-DPP-4 A-GLP1 Basal La selección apropiada se basa en las características específicas de cada paciente *considerar glinidas como alternativa

CASO CLÍNICO 2.-Individualizar la estrategia de tratamiento Nuestra paciente Educadora de diabetes/Dietista. Objetivo de peso, pérdida de 1 kg mensual Programa de actividad física supervisado, objetivo 150 minutos/semanales Cuando la HbA1c es de 8.4% es muy difícil que se pueda alcanzar el objetivo solo con dieta Metformina 850 mg ½ comp cada 12 horas para tolerancia con aumento progresivo de dosis hasta 850 mg c/12 h Nueva analítica en 2 meses Glucemia en ayunas, Glucemia aleatoria, HbA1c Objetivo Glucemia en ayunas <130 mg/dl HbA1C 7.5% en 3 meses

MODIFICACIÓN DE LOS ESTILOS DE VIDA EHJ 2013

LUGAR DE ACCIÓN DE LOS ANTIDIABÉTICOS A-GLP1 A-GLP1

METFORMINA Biguanida Diamben® Modo de acción Disminuye la producción hepatica de glucosa, la absorción intestinal de la misma e incrementa la sensibilidad a la insulina mejorando la captación periférica de glucosa 1.-Tratamiento de primera elección 4.-Disminución de peso ó neutro 2.-Alta eficacia reduciendo HbA1C 5.-Bajo coste 3.- NO hipoglucemias 6.-Beneficio macrovascular Precauciones: Alteraciones gastrointestinales , comenzar dosis bajas (ancianos) Sabor metálico Acidosis láctica excepcional: No utilizar en pacientes con FG<30 ml/min, hypoxia, ICC Dosis 850 mg cada 12/ 8 horas

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA METFORMINA A NIVEL HEPÁTICO (a, b) Schematic diagram of the anti-hyperglycaemic action of metformin on the liver cell. Part (b) shows a simplified version of (a). Metformin is transported into hepatocytes mainly via OCT1, resulting in an inhibition of the mitochondrial respiratory chain (complex I) through a currently unknown mechanism(s). The resulting deficit in energy production is balanced by reducing the consumption of energy in the cell, particularly reduced gluconeogenesis in the liver. This is mediated in two main ways. First, a decrease in ATP and a concomitant increase in AMP concentration occur, which is thought to contribute to the inhibition of gluconeogenesis directly (because of the energy/ATP deficit). Second, increased AMP levels function as a key signalling mediator that has been proposed to (1) allosterically inhibit cAMP–PKA signalling through suppression of adenylate cyclase, (2) allosterically inhibit FBPase, a key gluconeogenic enzyme, and (3) activates AMPK. This leads to inhibition of gluconeogenesis (1 and 2) and lipid/cholesterol synthesis (3), which may contribute to the longer term metabolic and therapeutic responses to the drug. FBPase; fructose-1,6-bisphosphatase Diabetologia 2013 Sep;56(9):1898-906

CASO CLÍNICO 3 meses: Sigue la dieta, se adscribe al programa de ejercicio físico 3 días en semana 120 minutos/semana Reducción de 2.4Kg de peso corporal Regular tolerancia a la Metformina, titulación lenta que tolera, actualmente 850 mg cada/12h Glucosa en ayunas 143 mg/dl HBA1c 7.6% Se comienza con tratamiento combinado: ¿Cuál elegimos?

CASO CLÍNICO 2º escalón TRATAMIENTO COMBINADO Nuestra paciente: Factores a considerar C. Isquémica Obesidad Hipoglucemias Disfunción renal Coste Preferencias

SULFONILUREAS Ventajas bajo coste Eficacia alta Inconvenientes Modo de acción Aumentan el nivel de insulina basal y posprandial, Depende de la funcionalidad de la célula β, Disminuyen la A1c 1%-2% DOSIS Daonil®, Euglucon® Minodiab® Diamicron® Amaryl® Ventajas bajo coste Eficacia alta Inconvenientes Interfiere con el preacondicionamiento isquémico: glibenclamida Hipoglucemia Aumento de peso Reacciones alérgicas: rash, púrpura, prurito, Fotosensibilidad Agotan el páncreas

Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 938–953 Results: Of the 115 selected trials, 62 reported information on MACE, and 30 reported at least one event. MH-OR for sulfonylurea was 1.08 [0.86–1.36], p=0.52 (1.85 [1.20–2.87], p=0.005, in the five trials vs. DPP4 inhibitors, no significant differences vs. other comparators). The MH-OR for myocardial infarction and stroke was 0.88 [0.75–1.04], p=0.13 and 1.28 [1.03–1.60], p=0.026, respectively. Mortality was significantly increased with sulfonylureas (MH-OR: 1.22 [1.01–1.49], p=0.047). Conclusions: In type 2 diabetes, the use of sulfonylureas is associated with increased mortality and a higher risk of stroke, whereas the overall incidence of MACE appears to be unaffected. Significant differences in cardiovascular risk could be present in direct comparisons with specific classes of glucose-lowering agents, such as DPP4 inhibitors, but this hypothesis needs to be confirmed in long-term cardiovascular outcomes trials. The results of this meta-analysis need to be interpreted with caution, mainly because of limitations in trial quality and under-reporting of information on cardiovascular events and mortality. However, the cardiovascular safety of sulfonylureas cannot be considered established unless it is evaluated in long-term cardiovascular outcomes trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 938–953

GLINIDAS Repaglinida Nateglinida Modo de acción Estimulan la secreción insulínica rápidamente y por un período corto sólo en el momento necesario en las comidas Farmacocinética: rápido inicio (30`) corta duración acción (4hs) Comp Antes de las comidas Novonorm® Repaglinida Máxima eficacia 1-2 semanas Starlix®, Prandin® Nateglinida Menos potencia, el menor riesgo de hipoglucemia de todos los secretagogos CUANDO UTILIZARLAS Hiperglucemias postprandiales Ingesta variable o ayunos prolongados > 65 años

TRATAMIENTO DM2 + C.ISQUÉMICA SIN IC METFORMINA Metformina + IDPP-4 ó SU ó TZD/ Glitazona Metformina+ Glitazona Metformina + + IDPP-4 ó SU Insulina

TZD:TIAZOLINIDEDIONAS/GLITAZONAS Modo de acción Potencian la acción de la insulina actuando a nivel del PPAR γ en : músculo, hígado y tejido adiposo ejerciendo una acción de modulador genético PIOGLITAZONA: comp 15-30 mg, se combinan con Metformina ó con SU PIOGLITAZONA VENTAJAS Disminuyen las glucemias logrando un buen Mejoran el control glucémico con bajo riesgo de hipoglucemia Mejoran la función de células β Mejoran el metabolismo de los lípidos Disminuyen la microalbuminuria No aumenta eventos isquémicos INCONVENIENTES Aumento de peso entre 3-5 kg Edema periférico Insuficiencia cardíaca congestiva Disminuyen la densidad mineral ósea con > riesgo de fracturas 1.5-2.5%

INHIBIDORES DE DPP-4 Modo de acción Prolongan los niveles de incretinas activas, aumentando la secreción de insulina y disminuyen los niveles de glucagón de manera dependiente de los niveles de glucosa Vildagliptina Saxagliptina SITAGLIPTINA 100mg c/24h Januvia® VILDAGLIPTINA 50 mg c/12h Galvus® Eucreas® SAXAGLIPTINA 5mg c/12 h Onglyza® LINAGLIPTINA 5 mg c/12 h No precisa disminución de dosis en IRC Trajenta® CARACTERÍSTICAS Eficacia Intermedia, en relación con el nivel de HbA1C Bajo riesgo de hipoglucemia Neutras en relación al peso Efectos secundarios raros: pancreatitis Precio alto En IRC deben ajustarse las dosis salvo en linagliptina Se utilizan en combinación con Metformina, SU y TZD

70 ensayos 41.959pac, 44 meses seguimiento

No inferiores a placebo, no mejoría de eventos, seguridad demostrada IDPP-4: EFICACIA y SEGURIDAD N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1305889 No inferiores a placebo, no mejoría de eventos, seguridad demostrada Más IC N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1307684

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1 Modo de acción Prolongan los niveles de incretinas activas, aumentando la secreción de insulina y disminuyen los niveles de glucagón de manera dependiente de los niveles de glucosa. Retrasan el vaciado gástrico Byetta® EXENATIDA 5 µgr 2 veces/día 1mes, 10 µgr 2veces/día 1 h antes de comida/cena s.c 0,6 mg/día, tras mín. 1 sem aumentar a 1,2 mg/día; después según respuesta clínica y tras mín. otra sem, puede aumentarse a 1,8 mg/día Vitoza ® LIRAGLUTIDA LIXISENATIDA 10 µgr 1 vez al día 15 días, 20 a partir de ese día Lyxumia® Eficacia alta Bajo riesgo de hipoglucemia Pérdida de peso considerable Mejoría perfil lipídico Disminución PA Dosis semanal VENTAJAS INCONVENIENTES Efectos secundarios gastrointestinales Precio alto Inyectables por vía s.c. No utilizables con FG<30 ml/min CUANDO UTILIZAR: Cuando fallan metformina + estilos de vida, cuando no se alcanza el objetivo de HbA1c, cuando el peso es una consideración importante. ADA/ESC en tratamiento doble ó triple

ESTUDIOS EN MARCHA CON TRTAMIENTO INCRETINAS

INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA Modo de acción Actúan inhibiendo las alfa- glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos postprandiales. También actúan disminuyendo la secreción de polipéptidos intestinales. ACARBOSA 150 mg 600 mg Glucobay®, Glumida® 300 mg Diastabol®, Plumarol® MIGLITOL 150 mg INCONVENIENTES VENTAJAS Disminución glucosa postprandial Bajo coste Baja eficacia Efectos digestivos indeseables Si hipoglucemia se debe utilizar glucosa pura

HIPOGLUCEMIA ALTO RIESGO BAJO RIESGO Metformina Insulina Inhibidores α-glucosidasa Sulfonilureas TZD Glinidas(menos que SU) I-DPP-4 Interacciones fármaco-fármaco A-GLP-1

AFECTACIÓN RENAL EN PACIENTES CON DM2 En torno al 40% con DM2 muestran ERC, 4º National Health and Nutrition Survey 1999-2004 1462 p >20 años DM2 MAU 15-30% Koro CE et al Clin Ther 2009;31(11):2608-2617

Filtrado Glomerular ml/min/1.73 m2 INCRETINMIMÉTICOS Filtrado Glomerular ml/min/1.73 m2

QUE PUEDE SER TRATAMIENTO INICIAL EN RELACIÓN A LA SITUACIÓN CLÍNICA CASO CLÍNICO A los 6 meses alcanza una HbA1c de 6.9 Si a los 6 meses no hubiera alcanzado HbA1c………… 3º Escalón Combinaciones de 3 fármacos TRIPLE TRATAMIENTO Estrategias más complejas QUE PUEDE SER TRATAMIENTO INICIAL EN RELACIÓN A LA SITUACIÓN CLÍNICA

TRATAMIENTO INSULINA: ESTRATEGIA SECUENCIAL

PERFILES DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS

PAUTAS DE INSULINIZACIÓN MÁS ADECUADAS Insulina basal + Insulina prandial con correcciones (tratamiento basal - bolus) Insulina basal: NPH ó Análogo de acción lenta: GGlargina®, Detemir® Insulina Regular ó Análogo de Acción rápida (Lispro®, Aspart®, Glulisina® No hipoglucemias 1 pinchazo diario

PUNTOS CLAVE 1.-Los niveles de HbA1c y el tratamiento con fármacos hipoglucemiantes deben INDIVIDUALIZARSE 2.-La dieta, el ejercicio físico y la educación sanitaria son fundamentales 3.-La Metformina es el fármaco óptimo de primera línea a no ser que esté contraindicada 4.-Después de la Metformina, existen datos limitados en la literatura que nos guíen. 5.-El tratamiento combinado con 1-2 fármacos orales ó inyectables es razonable tratando de minimizar los efectos secundarios Al final, la mayoría de los pacientes necesitan Insulina sólo ó en combinación con otros fármacos para controlar la glucemia 6.-Todas las decisiones , mientras sea posible, deben ser tomadas de forma conjunta con el paciente 7.-La reducción del RIESGO CARDIOVASCULAR debe ser el objetivo principal del tratamiento