Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR.

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1 Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA Complejo Hospitalario Universitario A Coruña ARBITER 6-HALTS TRIAL

2 LÍPIDOS Y ENFERMEDAD VASCULAR  Estatinas  niveles de colesterol, incidencia de eventos cardiovasculares y mejoran la aterosclerosis  Tto puede intensificarse para > reducción de LDL-c o para > nivel de HDL-c - Ezetimibe asociado a estatina: reduce LDL-c, pero valor clínico desconocido?? - Niacina asociado a estatina: eleva HDL-c y demostró estabilización de aterosclerosis

3 PROPÓSITO  PROPÓSITO Comparar directamente la efectividad clínica de dos estrategias terapéuticas sobre el perfil lipídico, los agentes secundarios más comunes asociados a las estatinas (ezetimibe y niacina). Valorará dicha efectividad en términos de grosor de íntima-media carotídea. TIPO DE ENSAYO  TIPO DE ENSAYO Estudio aleatorizado, enmascarado, de grupos paralelos, y realizado en dos centros de Washington, DC. Financiado por Abbott. ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. ARBITER 6-HALTS

4 POBLACIÓN:  POBLACIÓN: - Individuos ≥ 30 años - Enfermedad aterosclerótica vascular o coronaria o equivalente de riesgo de EAC - Tratados con estatina en monoterapia ♂♀ - LDL-c <100 mg/dL y HDL-c < 50 mg/dL en ♂ y < 55 mg/dL en ♀ ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. SEGUIMIENTO:  SEGUIMIENTO: - 14 meses - Eco carotídea al inicio, 8 y 14 meses - Analítica al inicio, a los 2, 8 y 14 meses: colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, transaminasas, PCR, glucosa

5 ARBITER 6-HALTS. Diseño del estudio ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. 363 registrados 176  Ezetimibe187  Niacina MARZO 2009: ANÁLISIS PREESPECIFICADO (60% de pacientes) Detención de ensayo en Junio 2009 208 Datos a los 14 meses de 208 pacientes 44 ABANDONARON: - 16 (9%) de grupo Ezetimibe: 7 fallecidos, 3 retirados por RA - 28 (15%) de grupo Niacina: 1 fallecido, 17 retirados por RA Últimas visitas

6  TRATAMIENTOS en estudio: Grupo 1: Ezetimibe (10 mg/día) Grupo 2: Niacina de liberación prolongada. Inicialmente 500 mg en dosis única nocturna, hasta 2 g/día.  TRATAMIENTO COMÚN: Estatina a dosis consistente ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. ARBITER 6-HALTS

7  ENDPOINTS PRIMARIOS: Diferencia entre ambos grupos en el cambio de grosor de íntima-media carotídea  ENDPOINTS SECUNDARIOS: - Variación en perfil lipídico - Objetivo combinado de eventos cardiovasculares mayores - Interrupción de un fármaco por efectos adversos - Calidad de vida ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22.

8  DEFINICIONES: ♀♂ -Equivalente de riesgo de EAC: DM, score de Framingham a 10 a. ≥ 20% o score de calcio coronario > 200 para ♀ y > 400 para ♂ -Eventos > cardiovasculares: IAM, revascularización miocárdica, ingreso por SCA, muerte de etiología coronaria. ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22.

9 1) EZETIMIBE2) NIACINA n 11197 n%n%p Sexo masculino9182,0%7678,4%0,51 Diabetes mellitus4439,6%3132,0%0,25 HTA9686,5%8284,5%0,69 Tabaquismo54,5%66,2%0,86 Hª familiar de EAC4237,8%4849,5%0,09 HISTORIA DE EAC Angina con isquemia documentada4136,9%3435,1%0,78 Enfermedad coronaria angiográfica 7063,1%6364,9%0,78 IAM3733,3%2727,8%0,32 ACTP4944,1%2929,9%0,05 CABG2623,4%2525,8%0,69 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. ARBITER 6-HALTS. Características basales

10 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. 1) EZETIMIBE2) NIACINA n 11197 MediaDSMediaDS P EDAD (años)651164110,49 Dosis media de estatina diaria (mg)422442250,98 Duración de uso de estatina (años)6,15,2 4,60,18 IMC315,430,86,70,9 Circunferencia de la cintura (cm)104,1412,19103,6314,730,81 Presión arterial (mm Hg) PAS13618132150,11 PAD751074100,7 Glucosa (mg/dL)10427,8100,118,90,25 Colesterol (mg/dL) Colesterol total146,623,3145,6240,74 LDL-c83,719,980,517,20,22 HDL-c43,38,542,58,60,48 Mediana Rango intercuartil Mediana Rango intercuartil Triglicéridos (mg/dL)12287-16212694-1630,56 PCR de alta sensibilidad (mg/L)1,90,8-3,51,30,8-4,00,51

11 ARBITER 6-HALTS. Fármacos utilizados 1) EZETIMIBE2) NIACINA n 11197 n%n%p FÁRMACOS Beta-bloqueantes8374,8%6971,1%0,55 AAS (al inicio y durante el ensayo)10493,7%9496,9%0,28 Clopidogrel3127,9%3132,0%0,53 IECAs6558,6%6162,9%0,52 ESTATINAS Simvastatina4338,7%5253,6%0,09 Atorvastatina6356,8%3940,2% Pravastatinta21,8%44,1% Rosuvastatina32,7%22,1% Lovastatina0 0 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22.

12 ARBITER 6-HALTS. End-point primario ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. GROSOR DE LA ÍNTIMA-MEDIA CAROTÍDEA n EzetimibeNiacina p 11197 CARACTERÍSTICAS BASALES MediaDSMediaDS Grosor medio (mm)0,89570,14840,90010,15580,830 Grosor máximo (mm)1,00650,15481,00920,1650,900 CAMBIOS A LOS 8 MESES Grosor medio (mm)0,00140,002-0,01020,0030,001 Valor p del cambio0,48 0,001 Grosor máximo (mm)-0,00280,0031-0,01280,00430,057 Valor p del cambio0,38 0,004 CAMBIOS A LOS 14 MESES Grosor medio (mm)-0,00070,0035-0,01420,00410,010 Valor p del cambio0,84 0,001 Grosor máximo (mm)-0,00090,0039-0,01810,0050,006 Valor p del cambio0,81 <0,001 NIACINA: resultados consistentes en análisis por subgrupos

13 EZETIMIBE:  colest. total,  LDL-c,  HDL-c y  triglic. NIACINA:  colest. total,  LDL-c,  HDL-c y  triglic. ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22.

14 ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios

15 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios  Interrupción del fármaco por efectos adversos: sin diferencias significativas (3 de 9 pacientes retirados en grupo de ezetimibe vs 17 de 27 pacientes retirados en grupo de niacina, p=0,12)  Calidad de vida: sin diferencias significativas

16 ARBITER 6-HALTS. Conclusiones En grupo de EZETIMIBE  > tasa de eventos cardiovasculares mayores mayor reducción en LDL-c incremento paradójico en grosor de íntima-media carotídea !!!!  Análisis post hoc: en individuos con mayor reducción en LDL-c incremento paradójico en grosor de íntima-media carotídea !!!! ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:2113-22. En grupo de NIACINA Reducción grosor medio y máx.  Reducción grosor medio y máx. de íntima-media carotídea   HDL-c   HDL-c y  triglic. < tasa de eventos cardiovasculares mayores  < tasa de eventos cardiovasculares mayores

17 Objetivo primario  Objetivo primario: marcador subrogado de aterosclerosis coronaria y eventos cardiovasculares?? Finalización precoz  Finalización precoz ciego  No completamente ciego por RA de los fármacos Reducción poco significativa  Reducción obtenida con niacina en grosor de íntima- media carotídea es poco significativa desde punto de vista clínico, y quizá no se deba únicamente al  en HDL-c  Efectos clínicos negativos de ezetimibe no pueden ser extrapolados de la medición del grosor de la íntima-media carotídea ARBITER 6-HALTS. Discusión