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I CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN DIABETES MELLITUS 2

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Presentación del tema: "I CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN DIABETES MELLITUS 2"— Transcripción de la presentación:

1 I CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN DIABETES MELLITUS 2
Estella 12 y 13 de Abril

2 NUEVOS ADO Y ALGORITMOS DE TRATAMIENTO
INICIO DE INSULINIZACIÓN Y BARRERAS DE INSULINIZACIÓN INTENSIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO 2

3 Paciente de 51 años sin antecedentes de interés.
Analítica de empresa: Glucosa 112 mg/dl. Colesterol total 238mg/dl. Triglicéridos 218 mg/dl. Exploración física: Peso: 87 Kg Talla : 171 cm. Perímetro cintura 102 cm BMI: TA: 155/95 3

4 Analítica Centro salud:
Glucosa 116 mg/dl. Colesterol total 262mg/dl. Triglicéridos 207 mg/dl .LDL:188 HDL:56mg/dl HbA1c 6.8 % Resto dentro de la normalidad 4

5 ¿ alteración del metabolismo hidrocarbonado ?
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6 Recomendaciones ADA 2010 6

7 Recomendaciones ADA 2010 7

8 ¿Cual debería ser nuestro Objetivo de HbA1c ?
8

9 HbA1c GAyuna s GPost ADA/EASD 2006 Normal 70-130 <180 ADA/EASD 2009
< 7 % IDF <6.5 % <100 <140 AACE <110 >140 9

10 Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2 (VADT)
[Control de glucemia y complicaciones asociadas en diabetes mellitus tipo 2] No diferencias entre el tratamiento intensivo y convencional 10

11 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
[Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes] – Actualización 11

12 Mayor mortalidad en el grupo intensivo

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14 No diferencias en eventos macrovasculares
Disminución de eventos microvasculares

15 Estudio relevantes Steno – 2: UKPDS Prolongación UKPDS:

16 UKPDS: el mejor control de la HbA1c redujo las complicaciones relacionadas con la diabetes
CADA 1% de reducción de la HbA1c Riesgo reducido (P < 0,0001) 1% Muertes relacionadas con la diabetes Infartos de miocardio Complicaciones microvasculares Amputaciones o muertes por trastornos vasculares periféricos 21% 14% 37% 43% Riesgo relativo N=3642 UKPDS: El mejor control de la HbA1c redujo las complicaciones relacionadas con la diabetes En este estudio prospectivo y observacional se evaluó la relación entre la exposición a la hiperglucemia con el tiempo y el riesgo de complicaciones de la diabetes entre los participantes en el UKPDS. El análisis de las tasas de incidencia se hizo con pacientes, mientras que el análisis del riesgo relativo incluyó a Este estudio reveló que el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en la diabetes tipo 2 se asocia estrechamente al grado de hiperglucemia.1 En el análisis observacional de la cohorte del UKPDS, cada reducción de la HbA1c de un 1% se asoció a disminuciones clínicamente importantes del riesgo de: Muertes relacionadas con la diabetes (reducción media del riesgo del 21%, P < 0,0001) Infarto de miocardio (reducción media del riesgo del 14%, P < 0,0001) Complicaciones microvasculares (reducción media del riesgo del 37%, P<0,0001) Vasculopatía periférica (reducción media del riesgo del 43%, P<0,0001) Los datos se ajustaron por la edad en el momento del diagnóstico de la diabetes, el sexo, el grupo étnico, el tabaquismo, la presencia de albuminuria, la presión arterial sistólica, el colesterol de lipoproteínas de alta y baja densidad, y los triglicéridos. Finalidad: Hacer un resumen de los resultados del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y revisar por qué es importante controlar la HbA1c en la diabetes tipo 2. Puntos clave: La reducción de la HbA1c en la cohorte del UKPDS se tradujo en una disminución significativa del riesgo de complicaciones de la diabetes. UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. Datos ajustados por edad, sexo y grupo étnico, expresados para varones blancos de 50–54 años al establecer el diagnóstico y una duración media de la diabetes de 10 años. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. 14 Referencia 1. Stratton MI, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): Prospective observational study. BMJ. 2000;321:405–412.

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19 Lograron los 3 objetivos
Menos del 50% de los adultos con diabetes tipo 2 han conseguido los objetivos de HbA1c Población de EEUU NHANES III (1988–1994) (n=1204) 60 NHANES 1999–2000 (n=370) 48,2 50 44,3 40 37,0 35,8 33,9 29,0 Adultos, % 30 20 Menos del 50% de los adultos estadounidenses con diabetes tipo 2 consiguen los objetivos de HbA1c Este estudio examinó los datos a escala nacional de la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) (1988–1994) y de la NHANES 1999–2000 referentes a una población estadounidense de adultos ≥ 20 años con diagnóstico previo de diabetes (NHANES III, N=1265; NHANES 1999–2000, N=441). El objetivo del estudio era examinar el control de los factores de riesgo cardiovascular (HbA1c, presión arterial y colesterol sérico total) en adultos diagnosticados de diabetes.1 Según la NHANES III y la NHANES 1999–2000, el 44,3% y el 37,0%, respectivamente, de los adultos diagnosticados de diabetes cumplían el objetivo de una HbA1C < 7%.1 Con respecto al objetivo de presión arterial, de < 130/80 mm Hg, el 29,0% y el 35,8% de los participantes en la NHANES III y la NHANES 1999–2000, respectivamente, lo cumplían.1 En cuanto al objetivo terapéutico del colesterol total, de < 200 mg/dl, el 33,9% y el 48,2% de los participantes en la NHANES III y la NHANES 1999–2000 lo cumplían, respectivamente.1 Menos del 10% de los participantes lograron los 3 objetivos terapéuticos (el 5,2% en la NHANES III y el 7,3% en la NHANES 1999–2000).1 7,3 10 5,2 Finalidad: Examinar la proporción de adultos —ya diagnosticados de diabetes— que cumplen con los objetivos de HbA1c, presión arterial y colesterol total. Puntos clave: La gran mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 no cumplen con los objetivos de HbA1c, presión arterial y lípidos. La consecución de los objetivos de estos 3 parámetros resulta difícil y probablemente requiere el uso de varios fármacos. Valor de HbA1c < 7% Presión arterial < 130/80 mm Hg Colesterol total < 200 mg/dl Lograron los 3 objetivos Factores de riesgo CV NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey of a US population. Adaptado de Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335–342. Copyright © 2004, American Medical Association. Reservados todos los derechos reservados. 13 Referencia 1. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004;291:335–342.

20 múltiples inyecciones de insulina diarias
El uso más temprano del tratamiento combinado puede mejorar la consecución de los objetivos en comparación con el tratamiento convencional ADO más múltiples inyecciones de insulina diarias ADO más Insulina basal Dieta y ejercicio ADO en monoterapia Aumento de ADO Combinación de ADO 10 9 HbA1c, % El uso más temprano del tratamiento combinado podría facilitar la consecución de los objetivos en comparación con el tratamiento convencional La línea gris muestra el aspecto conceptual del tratamiento en fases convencional del que se habló anteriormente. Hipotéticamente, los pacientes sometidos a este planteamiento estarían expuestos durante un tiempo considerable a los efectos perjudiciales de la hiperglucemia (tiempo transcurrido por encima del objetivo de HbA1c).1,2 La línea verde muestra el aspecto conceptual de un enfoque dirigido a lograr los objetivos de HbA1c y que realizaría los cambios de tratamiento antes, es decir, antes de transcurrir varios meses sin haber logrado el objetivo. Hipotéticamente, los pacientes sometidos a este planteamiento podrían alcanzar objetivos de HbA1c como los que muestra la línea continua de color verde. Este planteamiento utiliza también más temprano el tratamiento combinado.1,2 Es más, este planteamiento está en general avalado por la declaración de consenso de la ADA/EASD.3 Este enfoque podría aumentar el número de pacientes con diabetes tipo 2 que consiguen y mantienen los objetivos de glucemia, disminuyendo de esta manera la carga glucémica con el tiempo.1 Finalidad: Demostrar conceptualmente que una intervención más temprano e intensiva y el uso del tratamiento combinado pueden reducir la exposición del paciente a largo plazo a los efectos perjudiciales de la hiperglucemia. Puntos clave: Un planteamiento terapéutico dirigido a lograr los objetivos, que use más pronto el tratamiento combinado y un umbral operativo (HbA1c > 7%), podría reducir la exposición a largo plazo del paciente a los efectos perjudiciales de la hiperglucemia. 8 Media de HbA1c de los pacientes 7 6 Tiempo Duración de la diabetes ADO = antidiabético oral. Adaptado de Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625–631. Del Prato S et al. Improving glucose management: Ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355. 18 Referencias 1. Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7:625–631. 2. Del Prato S, Felton A-M, Munro N, et al; on behalf of the Global Partnership for Effective Diabetes Management. Improving glucose management: ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355. 3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; Professional Practice Committee, American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia Aug;49(8):1711–1721.

21 ¿Que actitud terapéutica deberíamos iniciar ?
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23 Guías ADA/ EASD 2006: ADA/ EASD 2009: GEDAPS 2009: GUIA CANADIENSE

24 - Metformina ( 2 comp/día) - Consumo con poca sal Evolución :
Iniciamos: - dieta - Metformina ( 2 comp/día) - Consumo con poca sal Evolución : Mala adherencia a dieta y ejercicio ( Continua con sus hábitos) Toma la medicación correctamente. A de sangre : a los 6 meses : Glucosa 108 mg/dl. Colesterol total 202mg/dl. Triglicéridos 168 mg/dl .LDL:121 HDL:57mg/dl HbA1c 5. 9 % TA : 125/85 Peso: 86.5 Kg 24

25 Acude a los dos años ( 53 años) :
De nuevo en analítica de empresa han detectado glucosa venosa en ayunas de 212 mg/dl, recomiendan valoración por su MAP: Sigue tratamiento con Metformina. Solicitamos a de sangre: Glucosa 208 mg /dl , HbA1c 9.5 % Se insiste en dieta y ejercicio Solicitamos a de sangre: ( 3 meses) Glucosa 182 mg/dl, HbA1c 8.3 % 25

26 ¿ Iniciamos autocontrol?
¿ Que actitud terapéutica? ¿ Iniciamos autocontrol? 26

27 Guías ADA/ EASD 2006: ADA/ EASD 2009: GEDAPS 2009: GUIA CANADIENSE

28 Iniciamos competact 15/ 850 mg( dos al día) Iniciamos autocontrol
Insistimos en medidas higiénico-dietéticas : . a de sangre: 3 meses Glucosa 118 mg /dl , HbA1c 6.9 % No complicaciones del tratamiento 28

29 Control glucémico en los siguientes 5 años HbA1c
2005 % 2006 % 2007 7-7.1 % 2008 % 2009 % 29

30 Presenta los siguientes controles glucémicos
132/ / /208 Peso 92 ( + 5) BMI: 31.7 30

31 ¿ Que actitud terapéutica?
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32 Guías ADA/ EASD 2006: ADA/ EASD 2009: GEDAPS 2009: GUIA CANADIENSE

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34 Condiciones ideales de un buen tratamiento hipoglucemiante
Efectividad : Potencia en disminuir HbA1c Durabilidad: Poder actuar en diferentes fases de la enfermedad Prevención : poder alterar el curso de la enfermedad Efectos extraglucémicos: Poder mejorar otros FRCV y quizás disminuir complicaciones

35 Condiciones ideales de un buen tratamiento hipoglucemiante
Seguridad Tolerancia Posología Precio

36 ↓ HbA1c Sulfonilureas 1-2 % Glinidas 1 % (-) alfa- glicosidasas <1 % Metformina TZD (-) DPP4 y análogos GLP1 1-1.5 % Insulina > 2 %

37 Durabilidad Sulfonilureas baja Glinidas (-) alfa- glicosidasas Metformina alta TZD (-) DPP4 análogos GLP1 Insulina

38 Alterar el curso de la enfermedad
Cambios en el estilo de vida: Finish DPS Metformina: Diabetes Prevention Program Inhibidores de alfa- glicosidada: STOP-NIDDM

39 Alterar el curso de la enfermedad
Rosiglitazona: Dream: Adopt Pioglitazona: Act- Now Glinidas: Navigator Análogos GLP-1: in vitro

40 proactive TA Col TGL Peso Sulfonilureas = ↑ Glinidas
(-) alfa- glicosidasas Metformina TZD ↑ (ros) ↓ (pio) (-) DPP4 análogos GLP1 lig ↓ ↓↓ Insulina ↑↑ proactive

41 Seguridad Glitazonas : MUY ESTUDIADA Record:
Sulfonilureas ,metformina e insulina: DEMOSTRADA Glitazonas : MUY ESTUDIADA Record: Fracturas óseas: X2 Riesgo en mujeres Inhibidores DPP4 y Análogos GLP1: FALTA A LARGO PLAZO

42 Tolerancia G. I Hipo I Cardiaca Sulfonilureas ↑ Glinidas
Glinidas (-) alfa- glicosidasas ↑ ↑ Metformina TZD (-) DPP4 análogos GLP1 Insulina Tolerancia

43 Posología

44 Precio Sulfonilureas barata Glinidas intermedia (-) alfa- glicosidasas
intermedio Metformina TZD caras (-) DPP4 análogos GLP1 Insulina Precio

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47 Incretinas

48 La función de la célula beta es anormal en la diabetes tipo 2
Existe una serie de anomalías funcionales Liberación de insulina anormalmente oscilante Niveles elevados de proinsulina Pérdida de la primera fase de la respuesta insulínica Segunda fase de la respuesta insulínica anormal Pérdida progresiva de la masa funcional de la célula beta Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

49 Respuesta insulínica retardada/diferida
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 360 330 Comida Comida (mg/100 ml) Glucosa 300 270 240 110 80 Un estudio clínico reveló la dinámica posprandial de la glucosa, la insulina y el glucagón en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (n=12) frente a controles no diabéticos (n=11). El estudio contó también con 12 pacientes con diabetes de tipo 1 (juvenil); los resultados de este grupo no aparecen ilustrados.1 Tras una comida rica en carbohidratos, las concentraciones plasmáticas medias de glucosa subieron de 228 mg/100 ml a un máximo de 353 mg/100 ml en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, mientras que en los no diabéticos pasaron de 84 mg/100 ml a un máximo de 137 mg/100 ml.1 En los 12 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, los valores medios de insulina representan las mediciones realizadas a cinco pacientes del grupo; los anticuerpos anti-insulina resultantes de las insulinoterapias previas impidieron el inmunoensayo de insulina en los otros siete pacientes del grupo. La insulina subió en los sujetos normales desde un nivel medio en ayunas de 13 µU/ml hasta un máximo de 136 µU/ml a los 45 minutos de la comida. La respuesta insulínica de los pacientes con diabetes de tipo 2 aparecía diferida y suprimida en comparación, subiendo desde un nivel en ayunas de 21 µU/ml hasta un máximo de sólo 50 µU/ml a los 60 minutos.1 Los niveles plasmáticos medios de glucagón descendieron significativamente desde el valor en ayunas de 126 µµg/ml hasta los 90 µµg/ml a los 90 minutos (p<0,01) en el grupo de control. En cambio, en los pacientes con diabetes de tipo 2 no se observó ningún descenso significativo del glucagón; de hecho, el nivel plasmático medio de glucagón ascendió ligeramente desde el nivel en ayunas de 124 µµg/ml hasta los 142 µµg/ml a los 60 minutos, regresando a 124 µµg/ml a los 180 minutos.1 Por lo tanto, este estudio mostró que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tenían una respuesta insulínica diferida y suprimida, y no lograban presentar el descenso normal posprandial de las concentraciones de glucagón, a pesar de una hiperglucemia marcada. Estas anomalías contribuyen de manera acentuada a la hiperglucemia a nivel tanto de los tejidos corporales, donde la insulina es insuficiente para fomentar la captación de glucosa, como hepático, donde el ascenso del glucagón y el descenso de la insulina espolean al hígado para que libere glucosa a la sangre.1 150 Respuesta insulínica retardada/diferida 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Glucagón no suprimido Glucagón (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Referencia Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med 1970;283:109–115.

50 Sensibilidad a la insulina Función de la célula beta
LA FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA DESCENDIÓ MIENTRAS LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA PERMANECÍA ESTABLE EN LA DIABETES TIPO 2. Belfast Diet Study Sensibilidad a la insulina 60 Función de la célula beta 80 60 40 HOMA, % beta HOMA, % de sensibilidad El Belfast Diet Study controló a una gran cohorte de pacientes de 40 a 69 años de edad (N=432) con diabetes de tipo 2 recién diagnosticada (derivados a la Clinica de Diabetes del Hospital Royal Victoria). Se controló a los pacientes durante 10 años mientras mantenían un tratamiento dietético activo; el tratamiento farmacológico (insulina, tolbutamid o metformina) se instituyó de acuerdo con el peso y la glucemia siguiendo criterios uniformes y bien definidos, lo que permitió investigar la historia natural y la progresión de la diabetes de tipo 2. En el estudio, la valoración de los niveles de flucosa e insulina en ayunas se basó en las muestras de sangre extraídas en ayunas cada tres meses durante los primeros seis años del estudio. Estas medidas aportaron índices continuados de la función celular beta y de la sensibilidad a la insulina.1 Los investigadores valoraron la función celular beta y la sensibilidad a la insulina mediante el análisis Homeostasis Model Assessment (HOMA) de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y las conentraciones de insulina. La función celular beta y la sensibilidad a la insulina se expresaron como porcentajes de los valores de una población de referencia delgada, joven y sin diabetes.1 Los pacientes se dividieron en cuatro cohortes según la fecha en que había fracasado el tratamiento dietético:1 • Fracaso dietético en los años 2 a 4: 41 pacientes • Fracaso dietético en los años 5 a 7: 67 pacientes • Fracaso dietético en los años 8 a 10: 51 pacientes • Sin fracaso dietético tras 10 años: 173 pacientes El análisis de los datos completos mostró que los pacientes que estuvieron con dieta sola los primeros 10 años tras el diagnóstico presentaron un aumento pequeño pero progresivo de la GPA, asociado a un descenso igualmente progresivo de la función celular beta, pero no a cambios de la obesidad o la sensibilidad a la insulina. Además, ello demostró que el fracaso del tratamiento dietético en los primeros 10 años se asociaba a mayores tasas de hiperglucemia y de descenso de células beta. El fracaso del tratamiento dietético se produjo antes cuando las concentraciones iniciales de glucosa eran mayores, la función celular beta inicial era menor y la edad era más joven; respecto a los pacientes mantenidos sólo con dieta ≥6 meses, cuando la obesidad era más acentuada.1 La tasa de ascenso de la GPA se relacionó inversamente con la duración del éxito del tratamiento dietético. Después del descenso inicial del peso durante los primeros meses del tratamiento dietético, el peso se mantuvo en todos los grupos mientras sólo estuvieron con dieta. Durante los primeros seis años de seguimiento, la función celular beta siguió de cerca el aumento de la GPA. No hubo diferencias de sensibilidad a la insulina en ninguno de los grupos a los seis meses, ni cambios durante el curso posterior del tratamiento con dieta.1 Las dos gráficas de la diapositiva, con datos de los 67 pacientes que precisaron tratamiento adicional con hipoglucemiantes orales o insulina durante los años 5 a 7, demuestran la mayor contribución de la disfunción celular beta progresiva, frente a la sensibilidad a la insulina, a la progresión de la enfermedad. La función celular beta, que era <50% en el momento del diagnóstico, siguió bajando continuadamente desde entonces. En cambio, la sensibilidad a la insulina permaneció casi inalterada.1 40 20 20 2 4 6 2 4 6 Años desde el diagnóstico Años desde el diagnóstico Datos de los primeros seis años del seguimiento a 10 años del Belfast Diet Study: datos de 67 sujetos recién diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 (N=432) que precisaron tratamiento antihiperglucémico oral o insulina por fracaso secundario del tratamiento dietético durante los años 5 a 7 HOMA=Homeostasis Model Assessment; datos expresados como porcentajes de los valores de la población de referencia no diabética Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. Referencia Levy J, Atkinson B, Bell PM et al. Beta-cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: The 10-year follow-up of the Belfast Diet Study. Diabet Med 1998;15:290–296.

51 Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa
EL EFECTO INCRETINA TRAS LA GLUCOSA ORAL ESTABA REDUCIDO EN LA DIABETES TIPO 2 Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14) Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica 20 20 * 15 15 Glucemia venosa (mmol/L) 10 Glucemia venosa (mmol/L) 10 5 5 Las cargas orales de glucosa producen respuestas insulínicas mayores que las provocadas por las cargas intravenosas de glucosa equiparables en cuanto a perfil glucémico. Este fenómeno se denomina “efecto incretina” porque se atribuye a la liberación de hormonas incretinas, que tiene lugar tras la administración oral, pero no intravenosa, de glucosa.1-3 Los estudios con seres humanos y modelos animales han mostrado que las hormonas incretinas GLP-1 y GIP parecen ser las responsables de casi todo el efecto incretina, que facilita la asimilación de los nutrientes ingeridos.2 Un estudio clínico mostró que el efecto incretina estaba disminuido en los pacientes con diabetes de tipo 2 (n=14) al compararlos con sujetos de control metabólicamente sanos (n=8).4 Como se muestra en las gráficas, los perfiles de glucosa eran muy parecidos y presentaban niveles similares tras la administración oral y la administración intravenosa de glucosa.4 Esta equiparación de las cargas de glucosa intravenosas con las cargas de glucosa orales tras la ingesta se observó tanto en los sujetos de control como en los pacientes diabéticos.4 Las respuestas secretorias de las células beta, reflejadas en los niveles plasmáticos de insulina inmunorreactiva (IR), se muestran en las gráficas inferiores de la diapositiva. Estas gráficas muestran que los picos de insulina IR plasmática aparecen de manera tardía y reducida en los pacientes con diabetes de tipo 2. Aunque los niveles de insulina fueron mayores tras la ingestión oral de glucosa que tras la administración oral en ambos grupos, los efectos de las incretinas fueron notablemente menos pronunciados en los pacientes diabéticos.4 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 Efecto incretina normal 80 60 Efecto incretina reducido 60 Insulina IR (mU/L) 40 Insulina IR (mU/L) 40 20 20 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) *p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral IR=inmunorreactiva Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. Referencias Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357–366.  Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004;145:2653–2659. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E199–E206. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46–52.

52 El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales
Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberación de glucosa dependiente de insulina Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes GLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

53 Dependiente de glucosa desde célula beta (GLP-1 y GIP)
LAS INCRETINAS REGULAN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA MEDIANTE EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES Ingestión de comida Dependiente de glucosa insulina desde célula beta (GLP-1 y GIP) la insulina aumenta la captación periférica de glucosa Vía GI GLP-1 y GIP activos Liberación de incretinas en el intestino Páncreas cél. beta Control de la glucemia cél. alfa El aumento de insulina y el descenso de glucagón reducen la producción hepática de glucosa Glucagón desde células alfa (GLP-1) Dependiente de glucosa Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

54 El control de la glucemia es un proceso multiorgánico
Sistema Nervioso Central Ingesta de alimentos y saciedad Regulación hormonal Tejidos Periféricos Diana Recaptación y utilización de la glucosa Hígado Gluconeogénesis Páncreas Células : Secreción de insulina Células : Secreción de glucagón Sistema Digestivo Absorción de glucosa Hormonas Incretinas

55 ESTUDIO EN TEST DE ADMINISTRACIÓN DE ALIMENTO NIVELES DE GLP-1 REDUCIDOS EN LA DIABETES TIPO 2
20 TNG (n=33) Diabetes tipo 2 (n=54) * * 15 Un estudio clínico investigó las respuestas de GLP-1 y GIP estimuladas por la comida (ver diapositiva 15) en pacientes con diabetes de tipo 2 (n=54) tratados con sulfonilurea, biguanida o ambas cosas, comparándolas con las de sujetos equiparados con TNG (n=33) y sujetos no equiparados con IG (n=15). En el estudio se analizaron también el glucagón, la insulina, el péptido C y el polipéptido pancreático. Después de ayunar toda la noche tras tres días sin medicación antidiabética, los sujetos tomaron una comida mixta (de 2250 K) y se sometieron a extracciones de sangre antes de empezar el tratamiento y periódicas a lo largo de las cuatro horas siguientes.1 Esta diapositiva muestra los niveles de GLP-1 de los pacientes con diabetes de tipo 2 frente a los sujetos con TNG. Las concentraciones posprandiales de GLP-1 aparecían significativamente reducidas en los pacientes con diabetes de tipo 2 frente a los sujetos de control con TNG (p<0,05).1 Las respuestas de GLP-1 del grupo con IG (no se representan) estaban entre las de los sujetos con TNG y las de los pacientes con diabetes de tipo 2, con independencia de las covariables de sexo e índice de masa corporal (IMC). Las áreas bajo la curva (AUC) medias del GLP-1 corregidas en virtud del IMC y el sexo fueron de 2464 (diabetes mellitus de tipo 2), 2907 (IG) y 3066 (TNG) pmol/L•240 min (p=NS para el grupo TNG frente al IG).1 GLP-1 (pmol/L) 10 5 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos. Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723. TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa Referencia Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

56 Acciones de las incretinas
Resumen de los ensayos: niveles y acciones del GLP-1 y el GIP en la diabetes tipo 2 PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Niveles de incretinas Acciones de las incretinas GLP-1  (p<0,05 frente a TNG) Intactas GIP Intactos*  (p=0,047 frente a TNG) *Al corregirse el sexo y el IMC Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307. TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa

57 GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.
LOS EFECTOS DEL GLP-1 SOBRE LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN SE HA VISTO QUE DEPENDEN DE LA GLUCOSA EN LA DIABETES TIPO 2 15,0 Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón. Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido. Placebo Infusión de GLP-1 12,5 * Glucosa (mmol/L) 10,0 * 7,5 5,0 Infusión 250 Insulina (pmol/L) 200 150 100 50 20 Glucagón (pmol/L) 15 10 5 60 120 180 240 Tiempo (minutos) N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes se estudiaron en dos ocasiones. Se permitió la comida y la pauta de fármacos normales por un día entre los experimentos con GLP-1 y con placebo. *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

58 EL GLP-1 AUMENTÓ LA PROLIFERACIÓN E INHIBIÓ LA APOPTOSIS DE LA CÉLULA BETA EN RATAS DIABÉTICAS ZUCKER Proliferación de célula beta Apoptosis de célula beta 2,5 30 25 2,0 Aumento de 1,4 veces (p<0,05) 20 1,5 reducción de 3,6 veces (p<0,001) Célula beta proliferantes (%) célula beta apoptóticas (%) 15 1,0 10 0,5 5 Control Tratamiento con GLP-1 Control Tratamiento con GLP-1 Estudio en ratas diabéticas Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o suero salino, seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se extrajeron cortes pancráticos para medir la masa de los islotes y la proliferación y apoptosis de la célula β. Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

59 EL GLP-1 PRESERVÓ LA MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES HUMANOS IN VITRO
Control Células tratadas con GLP-1 Día 1 Los islotes tratados con GLP-1 en cultivo pudieron mantener su integridad durante más tiempo. Día 3 Día 5 Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

60 intestinal de GIP y GLP-1
La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y GIP biológicamente activas Comida da Inhibidor de la DPP-4 Enzima DPP-4 Liberación intestinal de GIP y GLP-1 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Degradación rápida (minutos) Acciones del GIP y el GLP-1 Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

61 El Potencial Terapéutico de GLP-1 está Limitado por su Rápida Inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV), Vida media de eliminación corta (~1-2 min) DISCUSSION Despite its favourable biological actions, the therapeutic potential of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is limited primarily by its rapid degradation by the ubiquitous enzyme dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) Due to the GLP-1 short half-life of less than two minutes, continuous administration would be required to sustain plasma concentrations long enough to produce a therapeutic effect As is typical of other peptides, GLP-1 requires administration by injection El GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Inadecuado para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:

62 Estrategias Actuales para Mejorar el Potencial Terapéutico del GLP-1
Analogos del GLP-1 (incretín-miméticos) Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida (Byetta) Liraglutide (Victoza) Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno Inhibidores de la DPP-IV Sitagliptina : Januvia®, Tesavel®, xelevia® Vildagliptina: Galvus® DISCUSSION Two classes of agents have been developed that are based on the therapeutic potential of glucagon-like peptide 1 (GLP-1): Incretin mimetics – exenatide is the first agent in this class used for the treatment of patients with type 2 diabetes Protease dipeptidyl peptidase (DPP)-IV inhibitors – sitagliptin and vildagliptin are examples of DPP-IV inhibitors Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:

63 Exenatide

64 Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro
Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de una proteína presente en la saliva del monstruo de Gila Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IV DISCUSSION Exenatide (exendin-4) is the synthetic version of salivary protein found in the Gila monster Position 2 of the amino acid sequence is different between glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and exenatide, making exenatide resistant to dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) enzymatic degradation BACKGROUND Following subcutaneous administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches peak plasma concentrations in 2-3 hours The terminal half-life of exenatide ranges from ~2-6 hours Exenatide shares some of the glucoregulatory effects with endogenous GLP-1 Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Con permiso de Elvesier.;Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Ahrén B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007,

65 Exenatida (Exendina-4) Permanece en la Circulación durante más Tiempo que GLP-1
50 nmol 5 nmol 0.5 nmol Exendina-4 GLP-1 100000 100000 DISCUSSION This study shows that exendin-4 exhibits significantly longer plasma half-life than active glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in rats In rats, after subcutaneous administration of GLP-1, plasma concentrations of GLP-1 declined quickly BACKGROUND This study compared the pharmacokinetics of GLP-1 vs exendin-4 (injected subcutaneously) in male Sprague-Dawley rats GLP-1-(7-36)-amide was injected at four different doses: 0.05, 0.5, 5, and 50 nmol (0.05 nmol data not shown) GLP-1 half-life values ranged from 4.7 ± 0.8 minutes (min) to 7.1 ± 2.4 min Exendin-4 half-life values ranged from 90 ± 3 min to 216 ± 13 min Its longer plasma half-life may render exendin-4 an attractive prospect for the treatment of diabetes 10000 10000 1000 1000 Media Log (EE) Exendina-4 Plasmática (pM) Media Log (EE) GLP-1 Plasmática (pM) 100 100 10 10 10 10 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Tiempo tras inyección SC (h) Tiempo tras inyección SC (h) N = 4-7 (ratas); p <0,05. Adaptado de Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: Reproducido con permiso de John Wiley & Sons, Inc.

66 Acciones Glucoreguladoras de Exenatida
Aumenta la secreción de insulina de forma glucosa-dependiente Reduce la secreción postprandial de glucagón Enlentece la velocidad de vaciado gástrico Reduce la ingesta y el peso corporal Restablece la primera fase de respuesta insulínica Incrementa la masa de células beta y los marcadores de función de las células beta DISCUSSION Summarise all points

67 Estudios Clínicos en Fase 3: Exenatida Disminuyó la HbA1c a las 30 Semanas
Placebo 2 x día Exenatida 5 µg 2 x día Exenatida 10 µg 2 x día MET SU MET + SU 0,5 0,2 0,1 0,1 DISCUSSION At Week 30, compared to placebo, significant HbA1c reductions were seen in patients treated with exenatide across all 3 AMIGO studies The percentage reduction in HbA1c was greater in patients who received an increased exenatide dose of 10 µg compared to those who received 5 µg exenatide throughout the study Exenatide treatment was associated with reduced HbA1c independent of oral therapy (metformin [MET] and/or sulphonylurea [SFU] ) BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycaemic control with maximally effective doses of MET, SFU, or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, Phase 3 studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomised to placebo (PBO), 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide twice daily (BID), N = All subjects also continued current medication. MET study: PBO n = 113, baseline HbA1c = 8.2%; exenatide 5 µg n = 110, baseline HbA1c = 8.3%; exenatide 10 µg n = 113, baseline HbA1c = 8.2% SFU study: PBO n = 123, baseline HbA1c = 8.7%; exenatide 5 µg n = 125, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 10 µg n = 129, baseline HbA1c = 8.6% MET + SFU study: PBO n = 247, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 5 µg n = 245, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 10 µg n = 241, baseline HbA1c = 8.5% The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Exenatide was associated with reduced HbA1c independent of disease duration Cambio en la HbA1c (%) -0,5 -0,4 -0,5 -0,6 * * * -0,8 -1 -0,8 * * -0,9 * Población ITT; Media (EE); MET (N = 336), SU (N = 377), MET + SU (N = 733); *p <0,005 vs placebo. La HbA1c basal media osciló de 8,2% a 8,7% en todas las ramas del estudio. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

68 Exenetide SU o Met o SU+ Met:↓ HbA1c : 1% (156 s)
Eficacia: SU o Met o SU+ Met:↓ HbA1c : 1% (156 s) Glitazonas o Glit + Met: ↓ HbA1c : 1% Insulina Glargina: ↓ HbA1c : 1% Bifásica/asp: ↓ HbA1c : 1%

69 Variación en la HbA1c y en el Peso a lo Largo de 3 años de Tratamiento con Exenatida
Valor inicial 8,2 ± 0,1 % Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg 10 Semana 156 -1.0% (IC del 95%: -1,1 a -0,8%) Semana 156 -5.3 kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg) 9 8 (%) -2 CITATION Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24: SEE pg 279 Figure 2-A,D (for slide data); pg 278 2nd column 1st and 3rd paragraph (for discussion) DISCUSSION At Week 156, patients completing 3 years of exenatide treatment (n=217) had reduced HbA1c (-1.0 ± 0.1%; 95% confidence interval [CI]: ‑1.1 to ‑0.8%; p.0001), fasting plasma glucose (FPG) (‑1.30 ± 0.21 mmol/L; 95% CI: ‑1.73 to ‑0.89 mmol/L; p.0001), body weight (-5.3 ± 0.4 kg; 95% CI: ‑6.0 to ‑4.5 kg; p.0001) The reductions in HbA1c and FPG were evident as early as Week 12 (‑1.1 ± 0.1% and ‑1.27 ± 0.15 mmol/L, respectively), indicating a sustained glycaemic effect 46% of patients achieved HbA1c of ≤7%; 30% achieved HbA1c ≤6.5% Similar trends were observed for a more conservative analysis using the intent-to-treat (ITT) population. Changes from baseline to Week 156 in the ITT population were HbA1c: ‑0.6 ± 0.1%, FPG: ‑0.78 ± 0.14 mmol/L, and weight: ‑3.9 ± 0.2 kg. HbA1c reductions were similar across different baseline body mass index (BMI) stratifications: ‑0.9 ± 0.2% for baseline BMI 30 kg/m2 (n=63) and ‑1.0 ± 0.1% for baseline BMI 30 kg/m2 (n=154) In the 170 patients with baseline HbA1c 9% (mean 7.8%), HbA1c change was ‑0.6 ± 0.1%. In the 47 patients with baseline HbA1c 9% (mean 9.7%), HbA1c change was ‑2.1 ± 0.2%. Alanine aminotransferase (ALT) declined progressively (p.0001 versus baseline). No change in aspartate aminotransferase (AST) (p=.2029). Weight change was mildly correlated with baseline ALT (r=‑.01) or ALT change (r=.31) The correlation between HbA1c change and ALT change (r=.25) was also low In a subgroup of the 3-year completer population in whom data were collected for analyses (N=92), baseline HOMA‑B was 52.4 ± 3.9%. Exenatide treatment was associated with sustained HOMA-B improvement over time (70.1 ± 4.4%; p.0001 versus baseline). No consistent change was observed in HOMA-S. SLIDE BACKGROUND Patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin (MET) and/or sulphonylurea (SFU) were randomised to receive placebo or exenatide in the original placebo-controlled, double-blind, Phase 3, randomised trials and received exenatide in the subsequent open-label extensions At the time of this analysis, all patients (N=217) had received 3 years of exposure to exenatide A subgroup of 151 patients completed 3.5 years of exenatide and also had serum lipid measurements available for analysis ALT and AST are hepatic biomarkers 1c 7 Variación del peso con respecto al valor inicial (kg) HbA 6 -4 5 4 -6 26 52 78 104 130 156 26 52 78 104 130 156 Tratamiento (semanas) Tratamiento (semanas) N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

70 Acontecimientos Adversos Comunes
Resultados Combinados de los Estudios en Fase 3 de Exenatida de 30 Semanas Placebo (N = 483) 5 µg Exenatida (N = 480) 10 µg Exenatida (N = 483) DISCUSSION In assessing combined results from all 3 AMIGO studies, the most common adverse events were nausea and hypoglycaemia BACKGROUND Three 30-week, double-blind, Phase 3 studies have been completed in the United States: Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide twice daily (BID), or 10 µg exenatide BID with metformin (MET), Intent to Treat (ITT) N = 336 Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with a sulphonylurea (SFU), ITT N = 377 Patients with type 2 diabetes randomised to placebo, 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide BID with MET and SFU, ITT N = 733 In general, nausea was mild-to-moderate and had a minimal to moderate effect on daily activities. The incidence of nausea decreased over time. Likewise, hypoglycaemia was mostly mild-to-moderate in intensity. One severe hypoglycaemic event occurred in a patient receiving SFU (within the 5 µg exenatide treatment regimen). Exenatide did not increase the incidence of hypoglycaemia when combined with MET. Mild-to-moderate hypoglycaemia incidence increased in groups where exenatide was added to a SFU. Hypoglycaemia was defined as follows: Mild-to-moderate hypoglycaemia: subject reported symptoms consistent with hypoglycaemia that may have been documented by a plasma glucose concentration value (<3.33 mmol/L) Severe hypoglycaemia: subject required the assistance of another person to obtain treatment for their hypoglycaemia; treatment included oral carbohydrate, intravenous glucose, or intramuscular glucagon 48% 39% 18% Náuseas 25% 15% 8% Hipoglucemia 15% 11% 6% Diarrea 13% 4% Vómitos 7% 10% 6% Cefalea 10% 9% 4% Sensación de nerviosismo Datos de archivo. Amylin Pharmaceuticals, Inc.

71 Exenetide Eficaz en todas las fases Menos hipoglucemias
Ventajas: Eficaz en todas las fases Menos hipoglucemias Pérdida de peso Acción sobre otros FRCV

72 Exenetide Múltiples efectos GI Necesidad de estudios a mas largo plazo
Inconvenientes: Múltiples efectos GI Necesidad de estudios a mas largo plazo Inyectado Caro

73 Exenetide Indicaciones Paciente diabético tipo 2 con mal control con Met / SU o ambas Glitazonas: posiblemente en el futuro Resto: no estudiado

74 Exenetide modo de administración Comenzar con dosis de 5 mcgr/sc /dos veces la día horas durante un mes y posteriormente a 10 mcgr/sc dos veces al día 60 minutos antes de la comida y cena

75 Inhibidores DPP-4

76 Inhibidores DPP-4 (Sitagliptina)
Sitagliptina 100mg Tesavel® , Januvia®, Xelevia®: dosis única Sitagliptina + metformina Janumet® , efficib®, velmetia® 50mg/500mg o 50 mg/1000 mg: dos veces al día

77 Inhibidores DPP-4 (Vildagliptina)
Vildagliptina 50mg Galvus® , Jalra®, Xiliarx®: dos dosis día Vildagliptina + metformina Eucreas® , Icandra®, Zomarist® 50mg/850mg o 50 mg/1000 mg: dos veces al día

78 Inhibidores DPP-4 Paciente diabético tipo 2 con mal control con :
Indicaciones Paciente diabético tipo 2 con mal control con : Metformina Sulfonilurea Glitazona Insulina

79 : Sitagliptina 15 semanas 30 semanas * * 0,5 0,1 0,1
Placebo +metforminaa Sitagliptina+metformina 15 semanas 30 semanas 0,5 0,1 0,1 DISCUSSION At Week 30, compared to placebo, significant HbA1c reductions were seen in patients treated with exenatide across all 3 AMIGO studies The percentage reduction in HbA1c was greater in patients who received an increased exenatide dose of 10 µg compared to those who received 5 µg exenatide throughout the study Exenatide treatment was associated with reduced HbA1c independent of oral therapy (metformin [MET] and/or sulphonylurea [SFU] ) BACKGROUND The 3 AMIGO studies were undertaken to evaluate the ability of exenatide to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing to achieve glycaemic control with maximally effective doses of MET, SFU, or MET + SFU Three 30-week, placebo-controlled, double-blind, Phase 3 studies were completed in the United States This slide presents combined data Subjects with type 2 diabetes (currently taking MET, SFU, or MET + SFU) were randomised to placebo (PBO), 5 µg exenatide BID, or 10 µg exenatide twice daily (BID), N = All subjects also continued current medication. MET study: PBO n = 113, baseline HbA1c = 8.2%; exenatide 5 µg n = 110, baseline HbA1c = 8.3%; exenatide 10 µg n = 113, baseline HbA1c = 8.2% SFU study: PBO n = 123, baseline HbA1c = 8.7%; exenatide 5 µg n = 125, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 10 µg n = 129, baseline HbA1c = 8.6% MET + SFU study: PBO n = 247, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 5 µg n = 245, baseline HbA1c = 8.5%; exenatide 10 µg n = 241, baseline HbA1c = 8.5% The Last Observation Carried Forward (LOCF) method was applied to the data Exenatide was associated with reduced HbA1c independent of disease duration Cambio en la HbA1c (%) -0,5 -1 -0,9 * -0,9 *

80 Sitagliptina Monoterapia: ↓ HbA1c : 0.8 % Tratamiento combinado:
Eficacia: Monoterapia: ↓ HbA1c : 0.8 % Tratamiento combinado: Sitagliptina +Met: ↓ HbA1c : 1 % Sitagliptina+ Met vs Glipizida+Met: no inf Glitazona: ↓ HbA1c : 0.7 % SU+Met: ↓ HbA1c : 0.9 %

81 Sitagliptina Dolor abdominal , dispepsia Bronquitis/rinitis
Efectos secundarios: Dolor abdominal , dispepsia Bronquitis/rinitis Hipoglucemias si asociado a SU Neutro en ganancia ponderal.

82 Vildagliptina Efectos secundarios: Mareo, Cefalea, temblor ( 10 %)
Metformina: nauseas Sulfonilureas: estreñimiento y aumento de hipoglucemias ( disminuir dosis al 50 %) Pioglitazona: aumento de edemas y de peso Elevación transaminasas (monitorización) Neutro en ganancia ponderal.

83 Inhibidores DPP-4) No hipoglucemias No ganancia ponderal
Ventajas: No hipoglucemias No ganancia ponderal Facilidad posología

84 Inhibidores DPP-4) Falta de estudios a largo plazo
Inconvenientes: Falta de estudios a largo plazo Infecciones ( sistema inmune) Caros No modifica otros FRCV

85 Contribución relativa de la GA y la GPP a la hiperglucemia global en función de los quintiles de HbA1c Contribución, % Contribución relativa de la GA y la GPP a la hiperglucemia global dependiendo de los quintiles de HbA1c Este estudio evaluó las contribuciones relativas de la glucemia en ayunas (GA) y de la glucemia posprandial (GPP) a la hiperglucemia global en 290 pacientes con diabetes tipo 2 que no recibían ni insulina ni acarbosa. El análisis sugirió que tanto la GA como la GPP contribuyen a la hiperglucemia global.1 La contribución relativa de las concentraciones de GPP disminuyó progresivamente desde el quintil más bajo hasta el más alto de la HbA1c. En cambio, la contribución relativa de la GA aumentó gradualmente junto con el aumento de los valores de HbA1c.1 Así pues, quizá habría que actuar sobre la GA y la GPP con el fin de optimizar el control de la glucemia.1 Finalidad: Demostrar que tanto la GA como la GPP contribuyen a elevar la HbA1c en los pacientes con diabetes tipo 2. Puntos clave: Las contribuciones relativas de la GA y la GPP pueden variar según el valor de la HbA1c, y quizá habría que actuar sobre la GA y la GPP para conseguir el objetivo. n=58 n=58 n=58 n=58 n=58 HbA1c GA = glucemia en ayunas; GPP = glucemia posprandial. Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881–885. Copyright © 2003 American Diabetes Association. From Diabetes Care®, 26; 881–885. Reproducido con autorización de la American Diabetes Association. 6 Referencia 1. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26:881–885.

86 Conclusiones: Objetivo HbA1c : al menos < 7 %
Individualizar: según edad, situación clínica Cambios precoces , si HbA1c > 7 % Tratamiento combinado: doble y triple terapia: validado 4 fármacos: parece poco razonable

87 Conclusiones: Nuevos fármacos: Posología sencilla: - DPP4
Pérdida ponderal: ¿ importancia clínica ? ¿recuperación célula beta?

88 Muchas gracias

89 180 pacientes. Seguimiento 8 años 89

90 Cambios en el estilo de vida disminuyen 60 % el riesgo de desarrollar diabetes

91 Metformina disminuye 30 % el riesgo de desarrollar diabetes
Estilo de vida: Disminuye el 60 % el riesgo de desarrollar diabetes

92 Disminuye 25 % el riesgo de desarrollar diabetes
Disminuye el 50 % el riesgo relativo de evento cardiovascular

93 Mayor estudio Disminuye 60 % el riesgo de desarrollar diabetes

94 Redujo el fracaso a la monoterapia: 32 % frente a metformina y 63 % glibenclamida

95 EL GLP-1 PRESERVÓ LA MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES HUMANOS IN VITRO
Control Células tratadas con GLP-1 Día 1 Los islotes tratados con GLP-1 en cultivo pudieron mantener su integridad durante más tiempo. Día 3 Día 5 Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

96 No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad global, IAM, etc
Redujo un 16 % el riesgo de ictus, IAM no mortal Retrasó la insulinización permanente 50 %

97 No aumento de eventos cardiovasculares y mortalidad

98

99

100

101

102 Caso Clínico Varón de 53 años, que acude a la consulta porque en revisión de empresa hace 3 meses se detecta en analítica: Glucosa 132mg/dl. Antecedentes familiares: Madre y dos hermanos afectos de diabetes mellitus tipo 2

103 Caso Clínico Antecedentes Personales: Estilo de vida:
Tendinitis del supraespinoso Fumador de 6 puros al día Trabaja como operario en una fábrica de automoción. Estilo de vida: Trabaja a 3 turnos Realiza dieta repartida en 4 comidas, abundantes en cantidad y muy rica en grasas Bebe unos 5 vasos de vino al día y una copa No realiza ejercicio físico

104 Exploración física: Peso: 93 Kg Talla: 168 cm. BMI: 33 Kg/m² Perímetro cintura: 107 cm. TA: 155/100

105 Se solicita analítica con los siguientes resultados:
Glucosa: 135mg/dl, HbA1c 7.1 % Colesterol total: 256 mg/dl, LDL: 162 mg/dl TGL: 93 mg/dl HDL: 40 mg/dl Alb/Creatinina: < 3 Resto dentro de la normalidad

106 Se solicita: ECG: Ritmo sinusal a 72 lpm sin otras alteraciones
Fondo de Ojo: No retinopatía diabética ni hipertensiva

107 Diabetes mellitus tipo 2 ( de inicio)
Obesidad abdominal grado I Hiperlipemia IIa Posible HTA Hábitos de vida poco cardiosaludables Hábito tabáquico

108 CASO CLINICO Se confirma en visitas posteriores HTA:
Se inicia dieta hiposódica y tratamiento antihipertensivo Se inicia tratamiento con estatina. Se inicia tratamiento antiagregante. Se insisten en la necesidad de abandonar el tabaco, que el paciente rechaza

109 CASO CLINICO ¿Cuál sería el tratamiento hipoglucemiante adecuado para este paciente?

110

111 Se inicia tratamiento con :
Dieta hipocalórica de 1750 Kcal. Paseos diarios de 60 minutos de duración Metformina: a dosis bajas inicialmente, con buena tolerancia, por lo que se aumenta a 850 mg( dos comprimidos al día.)

112 CASO CLINICO El paciente presenta buen control glucémico con el tratamiento así como el resto de FRCV. A los 2 años presenta un nivel de HbA1c 7.8 %. Se le aporta un glucómetro y presenta los siguientes perfiles: 118/ / /195

113 CASO CLINICO Buen control del resto de FRCV
Continua sin dejar de fumar Ahora en sus ratos libres cultiva una huerta propia. Realiza la dieta de forma correcta

114 ¿Cuál os parece la actitud más adecuada?
CASO CLINICO ¿Cuál os parece la actitud más adecuada?

115 CASO CLINICO Asociar Sulfonilurea: Asociar Glinida
Asociar Pioglitazona Asociar Insulina basal Asociar Inhibidor DPP4 Asociar exenetide Asociar inhibidores de alfaglicosidasas

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117 CASO CLINICO Asociar Sulfonilurea: Asociar Glinida
Asociar Pioglitazona Asociar Insulina basal Asociar Inhibidor DPP4 Asociar exenetide Asociar inhibidores de alfaglicosidasas

118 CASO CLINICO Asociar Sulfonilurea: Asociar Glinida
Asociar Pioglitazona Asociar Insulina basal Asociar Inhibidor DPP4 Asociar exenetide Asociar inhibidores de alfaglicosidasas

119 CASO CLINICO A los 3 meses del tratamiento su nivel de HbA1c ha disminuido a 6.8 %. No ha aumentado de peso. No ha presentado hipoglucemias No ha presentado otros efectos secundarios Buen control del resto de FRCV

120 Caso Clínico 2 Antecedentes Personales:
Diabetes mellitus tipo 2 ( dx en 1980) en tratamiento con insulina + ADO desde noviembre 2007 Enfermedad pulmonar intersticial difusa leve estable No HTA, No HLP No complicaciones metadiabéticas

121 Caso Clínico 2 Diabetes Mellitus tipo 2 ??? BMI 24 No carga familiar
No hemocromatosis Péptido C : 251 Ac Anti GAD y Anti IA2 : negativos

122 Caso Clínico 2 Tratamiento hipoglucemiante
: Dieta + ejercicio. Buen control : Sulfonilurea : SU + Met: HbA1 c : 8.5; 9.6, 8.2 % : SU+ Met+ glitazona: 8 % Finales 2007: Met+ SU+ Lantus nocturna 16 Unidades: 7.5, 7.4 %

123 Caso Clínico 2 Diabetes mellitus tipo 2 en paciente delgado. HbA1c 7.5 % Edad: 74 años Dieta bien. Pasea dos horas al día ( una por la mañana y otra por la tarde) Tratamiento: Lantus ( )+ Unidiamicron ( 2)+ Metformina (2) Perfiles: 132/ / /202 128/ / /198

124 Caso Clínico 2 Suspende metformina y unidiamicron
Inicia janumet 50/850(2) A los 3 meses: HbA1c 6.4 % Perfiles: 144/ / /143 107/ / /124


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