Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV  STARTMRK  GS-US  SINGLE

Walmsley S. NEJM 2013;369:  Diseño  Objetivo –No inferioridad de DTG A S48: % carga viral < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (nivel de significancia a1 cola del 2.5%, margen inferior del IC95% para la diferencia= -10%, poder= 90%) DTG 50 mg + ABC/3TC FDC QD TDF/FTC/EFV placebo TDF/FTC/EFV QD DTG placebo + ABC/3TC placebo Randomización* 1 : 1 Doble ciego > 18 años ARV-naïve Carga viral > 1,000 c/mL Sin restricción de CD4 HbsAg negativo Sin resistencia genotípica HLA-B*5701 negativo *Randomización estratificada por carga viral ( 100,000 c/mL) y CD4/mm 3 ( 200) al screening Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD N = 422 S96S144 SINGLE

DTG + ABC/3TC N = 414 TDF/FTC/EFV N = 419 Mediana de edad, años3635 Mujeres16%15% Carga viral (log 10 c/mL), mediana Carga viral > 100,000 c/mL32%31% CD4 (/mm 3 ), mediana CD4 < 200 per mm 3 14%15% Coinfeccion hepatitis C7% Discontinuación a S4851 (12.3%)84 (20.0%) Por falta de eficaciaN = 14N = 13 Por eventos adversosN = 10N = 42 Perdida de seguimientoN = 14N = 9 Desviación de protocolo / retiro de consentimientoN = 7 / N = 5N = 7 / N = 11 Características basales y disposición de pacientes Walmsley S. NEJM 2013;369: Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE

Respuesta al tratamiento a semana 48 Media ajustada de incremento de CD4/mm 3 a S48 : para DTG + ABC/3TC para TDF/FTC/EFV (p<0.001) Diferencia ajustada (IC95%) = 7% (2 ; 12) Diferencia ajustada (IC95%) = 9% (4 ; 13) ITT, snapshotPor protocolo DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV Carga viral < 50 c/mL Análisis primario % 0 Diferencias en supresión viral fueron también observados en subgrupos demográficos claves incluyendo raza, sexo, edad y pacientes con carga viral > c/mL en el basal  Superioridad de DTG + ABC/3TC Walmsley S. NEJM 2013;369: Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE

Carga viral < 50 c/mL a semana 48 por factores de estratificación Walmsley S. NEJM 2013;369: Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV Carga viral basalNumero de respondedores / Numero estudiado ≤ 100,000 c/mL 253/280 (90.4%)238/288 (82.6%) > 100,000 c/mL 111/134 (82.8%)100/131 (76.3%) CD4 basal > 200/mm 3 319/357 (89.4%)290/357 (81.2%) < 200/mm 3 45/57 (78.9%)48/62 (77.4%)

Respuesta al tratamiento a semana 96 Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE Carga viral < 50 c/ml (ITT, snapshot) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

 Definición de fallo virológico –2 cargas virales consecutivas > 50 c/mL, en o después de S24  Criterios para testeo de resistencia –Todos los pacientes con fallo virológico definido por el protocolo (FVDP) –Genotipo de RTe integrasa en la muestra basal y en casos de sospecha de fallo virológico DTG + ABC/3TC N = 414 TDF/FTC/EFV N = 419 D0-S48S48-S96D0-S48S48-S96 FVDP 18 (4.3%) 717 (4.1%)8 Resultados del genotipo de integrasa al basal y al FVDP7-7- Mutaciones emergentes de integrasa0*000 Resultados del genotipo de retrotranscriptasa al basal y al FVDP 9-9- Mutaciones emergentes de resistencia a INTR Mutaciones emergentes de resistencia a INNNRT (K65R) 4** 0 2*** * Polimorfismo E157Q/P en 1 paciente sin cambio en el fenotipo ** N =1 con K101E, N =1 con K103N, N =1 con G190A, N =1 con K103N + G190A ; **** N = 2 con K103K/N Datos de resistencia al FVDP Walmsley S, ICAAC 2012, Abs.H556b ; Walmsley S. NEJM 2013;369: ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543 SINGLE Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV Eventos adversos (EA) determinantes de discontinuación de la droga de estudio 10 (2.4%)42 (10.0%) Desorden psiquiátrico, N215 EA del SNC, N013 Piel y celular subcutáneo, N28 Gastrointestinales, N08 EA generales o condiciones locales, N07 Eventos adversos de grado 2-4 en > 3% en cualquier rama Bronquitis2%3% Diarrea5%4% Nauseas2%3% Insomnio4% Ansiedad2%3% Depresion2%3% Cefaleas3% Mareos< 1%5% Rash1%5% Aumento de ALT, grado 2-42%5% Aumento de AST, grado 2-42%5% Eventos adversos y anomalías de laboratorio a semana 48 Walmsley S. NEJM 2013;369: Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE

Walmsley S. NEJM 2013;369: Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD  Insomnio fue mas frecuente en el grupo DTG (15% vs 10%)  Eventos adversos serios relacionados a la droga en estudio a semana 48 –DTG + ABC/3TC, N=1 Sospecha de hipersensibilidad a la droga –TDF/FTC/EFV, N=8 Eventos psiquiátricos, N=4 Hipersensibilidad a la droga, N=2 Accidente cerebro vascular, N=1 Fallo renal, N=1  Media de cambio en la creatinina a S48 con DTG : a 0.15 mg/dL (10.56 a 13.2  mol/L (pico a S2, luego estable) SINGLE

 Conclusión –DTG + ABC/3TC QD tuvo mejor perfil de seguridad y fue superior a 48 semanas a TDF/FTC/EFV como terapia antirretroviral de inicio Respuesta virológica superior con DTG + ABC/3TC también observada en subgrupos demográficos claves y pacientes con carga viral > y < c/mL en el basal Superioridad estadística en la respuesta de CD4 para DTG + ABC/3TC Superioridad virológica de DTG + ABC/3TC confirmada a S96 –No se detectaron nuevas mutaciones mayores a INSTI a 96 semanas con DTG –Menor ocurrencia de eventos adversos determinantes de discontinuación con DTG : 2% vs 10% –Significativa menor frecuencia de reportes de eventos neuropsiquiátricos y rash con DTG + ABC/3TC Excepto para insomnio (15% vs 10%) Walmsley S. NEJM 2013;369: ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543 Estudio SINGLE: DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE