Historia natural de la hepatitis B: ¿qué pacientes tratar? 21° Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales, en conjunto con la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Historia natural de la hepatitis B: ¿qué pacientes tratar? Eduardo Fassio Hospital Nacional Prof. A. Posadas

Hepatitis B Dimensión del problema 2 billones de personas se han infectado con el HBV Aprox. 350.000.000 de portadores crónicos. 15-40% de los portadores crónicos va a desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática, hepatocarcinoma. 9ª causa de muerte a nivel mundial. ~1.000.000 de muertes por año Causa más frecuente de hepatocarcinoma

Hepatitis B Dimensión del problema en Argentina 15% de las hepatitis fulminantes en adultos F. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001 10-20% de las hepatitis crónicas 13% de los HCC Fassio et al, Acta Gastroenterol Latinoamer 2009 ~5% de los trasplantes hepáticos por cirrosis INCUCAI

Historia natural de la hepatitis B Influenciada por múltiples variables: Edad en el tiempo de la infección Género Respuesta inmune del huésped Genotipo y subtipo Cepa salvaje (“wild type”) vs mutante HBeAg – Carga viral Cofactores (alcoholismo) Coinfecciones (HCV, HDV, HIV)

Diferencias clínico-epidemiológicas de acuerdo a patrones de endemicidad Endemia Alta (Asia) Intermedia (Europa del Sur) Baja (USA) Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez Vías de transmisión Vertical Horizontal temprana Sexual, UDIV Genotipo/ subtipo B, C D A, C, B, D, G Madres HBeAg (+) HBeAg (-) Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%

Patrones de endemicidad y diferencias clínico-epidemiológicas Endemia Alta (Asia) Intermedia (Europa del Sur) Baja (USA) Genotipo B, C D A, C, B, D, G Madres HBeAg (+) HBeAg (-) Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez Vías de transmisión Vertical Horizontal temprana Sexual, UDIV Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%

Diferencias entre países euro-mediterráneos y de Asia sudeste Hadziyannis, J Hepatol 2011

Edad del clearance de HBeAg de acuerdo a genotipo/subtipo en Alaska Edad media (años) en el clearance de HBeAg A2 34 19.4 B6 6 19.5 C2 36 47.8 D 305 18.0 F1 126 16.1 Livingston et al, Gastroenterology 2007

Genotipos y variantes del HBV Genotipo A: citosina en posición 1858 → estabiliza el asa precore → no permite la mutación precore G1896A Genotipo A1 en Africa subsahariana → HCC en hombres jóvenes Genotipo A2 en Europa del norte → menor tasa de complicaciones, mayor porcentaje de remisión bioquímica, clearance de HBV DNA y de HBsAg (en respuesta al IFN)

Genotipos y variantes del HBV Genotipos D y E: timidina en la posición 1858 → favorece la mutación precore G1896A Genotipo C: seroconversión de HBeAg más tardía (en comparación con genotipo B) → mayor grado de actividad inflamatoria y de fibrosis, mayor riesgo de cirrosis y HCC

Fases de la infección crónica por HBV HBsAg HBe Ag Anti-HBe Hepatitis crónica HBeAg + Portador inactivo HBV DNA < 2.000 UI/ml ALT Inmunotolerancia Inmunoeliminación

Fases de la infección crónica por HBV HBsAg Anti-HBe HBe Ag Quimioterapia HBV DNA ALT Hepatitis crónica Portador inactivo

Fases de la infección crónica por HBV HBsAg HBeAg Anti-HBe HBV DNA Hepatitis crónica HBeAg negativo ALT Inmunotolerancia Inmunoeliminación

Hepatitis crónica HBeAg negativo o fase de reactivación Hadziyannis, J Hepatol 2011

Fases de la infección crónica HBV HBeAg Anti-HBe ALT HBV DNA ALT, alanine aminotransferase; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus. However, as seen on the next slide, the current understanding of HBV infection now includes an additional phase. As before, disease progression begins with an immune tolerant phase with minimal liver damage, a high HBV DNA and normal alanine aminotransferase (ALT) levels. Next follows an immune clearance phase, with active inflammation on histology. However, this immune clearance phase may include fluctuating levels of ALT activity as well as fluctuating levels of HBV DNA. This immune clearance phase may potentially be followed by an inactive carrier state, in which patients exhibit mild hepatitis and minimal fibrosis on histology. We now also define a fourth phase, reactivation of HBV, characterized by active inflammation on liver biopsy despite hepatitis B e antigen (HBeAg) negativity and anti-HBeAg positivity. Later in this talk, I will describe the optimal treatment time of both patients in the immune clearance phase and patients in the reactivation phase. Fase Inmuno- tolerancia Inmuno- eliminación Portador inactivo Reactivación Hígado Inflamación y fibrosis mínimos Inflamación crónica activa Inflamación mínima, fibrosis? 15

Infección crónica por HBV: Formas clínicas Hepatitis crónica HBeAg + Portador inactivo HBeAg - HBsAg + ALT  Normales  ó N HBeAg - Anti-HBe HBV DNA 105-1011 c/ml > 20.000 UI/ml < 104 c/ml <2.000 UI/ml 104-108 c/ml > 2.000 UI/ml Histología Cambios mínimos

Incidencia acumulativa a 5 años de cirrosis 38% 13% 17% 8% Fattovich et al, J Hepatol 2008

Incidencia acumulativa a 5 años de hepatocarcinoma 17% 10% 3% 1% Fattovich et al, J Hepatol 2008

¿Qué pacientes tratar?

Fases de la infección crónica HBV: Tratamiento HBeAg Anti-HBe ALT HBV DNA ALT, alanine aminotransferase; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus. However, as seen on the next slide, the current understanding of HBV infection now includes an additional phase. As before, disease progression begins with an immune tolerant phase with minimal liver damage, a high HBV DNA and normal alanine aminotransferase (ALT) levels. Next follows an immune clearance phase, with active inflammation on histology. However, this immune clearance phase may include fluctuating levels of ALT activity as well as fluctuating levels of HBV DNA. This immune clearance phase may potentially be followed by an inactive carrier state, in which patients exhibit mild hepatitis and minimal fibrosis on histology. We now also define a fourth phase, reactivation of HBV, characterized by active inflammation on liver biopsy despite hepatitis B e antigen (HBeAg) negativity and anti-HBeAg positivity. Later in this talk, I will describe the optimal treatment time of both patients in the immune clearance phase and patients in the reactivation phase. Fase Inmuno- tolerancia Inmuno- eliminación Portador inactivo Reactivación Hígado Inflamación y fibrosis mínimos Inflamación crónica activa Tratamiento 20

Hepatitis B: ¿a quién tratar? Beneficios Riesgos Probabilidad de Resultado adverso Respuesta al trat Efectos adversos Resistencia a Drogas HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma. This slide depicts the factors that must be considered when deciding whether to initiate antiviral therapy in patients with chronic HBV infection or not. This consideration must weigh the potential benefit of achieving long‑lasting response vs the likelihood of adverse outcomes associated with treatment, the possibility of treatment-related adverse effects, and the possibility of drug resistance upon initiation of antiviral therapy. The physician must also consider a patient’s age, preference, and the cost of the medications. The most significant adverse clinical outcomes that might arise in the absence of treatment are cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Analizar probabilidad de resultado clínico adverso sin tratamiento Actividad y estadío de la hepatitis en la presentación Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos 10-20 años Enfermedad no es curable pero si controlable 21 21

Hepatitis B: ¿a quién tratar? Todos los portadores crónicos del HBV son candidatos potenciales a tratamiento Depende de en qué fase de la enfermedad se encuentren Pacientes que no son candidatos a tratamiento en la evaluación inicial (inmunotolerantes, portadores inactivos) → seguimiento y monitoreo de las enzimas, serología y carga viral es mandatorio

Candidatos a tratamiento: Cirrosis AASLD EASL Compensada ALT >2 x VN CV ≥ 2.000 UI/ml Viremia detectable Descompensada Urgente con análogos nucleósidos/nucleót AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012

Candidatos a tratamiento: Hepatitis crónica HBeAg positivo AASLD EASL ALEH AST/ALT > 2 x VN 1-2 x VN → BH > 1 x VN HBV DNA (UI/ml) ≥ 20.000 ≥ 2.000 Histología ≥A2 / ≥F2 AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012; Guía ALEH, Acta Gastroentol Latinoamer 2011

Candidatos a tratamiento: Hepatitis crónica HBeAg negativo Es la decisión más compleja. Para mí, eh, para mí… La respuesta al tratamiento con PEG-IFN durante 48 semanas es baja. Los análogos nucleós(t)idos se indican por tiempo indefinido o hasta la negativización del HBsAg.

Candidatos a tratamiento: Hepatitis crónica HBeAg negativo AASLD EASL ALEH AST/ALT > 2 x VN 1-2 x VN → BH > 1 x VN HBV DNA (UI/ml) ≥ 20.000 ≥ 2.000 → BH ≥ 2.000 Histología ≥A2 / ≥F2 AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012; Guía ALEH, Acta Gastroenterol Latinoamer 2011

Genotipos del HBV en Argentina N 48 N 40 Piñeyro y Leone et al, J Clin Virol 2008

Genotipos del HBV en Buenos Aires: hepatitis agudas vs crónicas N 46 N 82 Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010

Genotipos del HBV en Buenos Aires: Resultados histológicos en casos crónicos No hubo diferencias significativas en el grado de fibrosis entre los genotipos F, A y D Pacientes con genotipo F: tendencia a un índice de actividad histológica mayor (con mayor número de pacientes con score ≥ 7) pero sin diferencia significativa. Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010

Muchas gracias por su atención! Estela Alvarez Graciela Landeira Cristina Longo Nora Domínguez Gisela Gualano Gabriela Ruffillo Eduardo Fassio