I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ESTIMULANTES” Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

Fisio(pato)logía del TDAH

TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD Diseño: estudio casos/controles con RM N = 152 casos y 139 controles Objetivo: valorar los cambios volumétricos cerebrales a lo largo del tiempo en pacientes medicados y no medicados frente a controles sanos Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD Resultados: Volúmenes cerebrales menores en todas las regiones, independientemente de si el caso está en tratamiento Menores volúmenes totales cerebral (-3,2%) y cerebeloso (-3,5%) Anomalías volumétricas (excepto en caudado) persistentes con la edad Sin diferencias por sexos Hallazgos volumétricos correlacionados con la gravedad del TDAH Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

TDAH. Neuroanatomía_______ Developmental trajectories of brain volume abnormalities in C & A with ADHD Conclusiones: En el TDAH hay influencias genéticas y/o ambientales tempranas sobre el desarrollo del SNC, que son además estables, no progresivas e independientes del tratamiento estimulante Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

Cortical abnormalities in C & A with ADHD TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD Diseño: estudio casos/controles con RM N = 27 casos y 46 controles Objetivo: valorar los volúmenes cerebrales regionales y las anormalidades en sustancia gris cortical en pacientes frente a controles sanos Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

Cortical abnormalities in C & A with ADHD TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD Resultados: Menor extensión de la superficie cerebral en corteza temporal anterior, corteza prefrontal dorsolateral inferior y corteza parietal derecha Densidad de la materia gris incrementada un 15-30% en lóbulos temporales posteriores e inferiores en ambos lóbulos Relación significativa negativa entre densidad de la sustancia gris occipital izquierda e inatención Volúmenes totales de sustancia blanca menores en pacientes Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

Cortical abnormalities in C & A with ADHD TDAH. Neuroanatomía_______ Cortical abnormalities in C & A with ADHD Conclusiones: En el TDAH hay causas heterogéneas que corresponden con medidas neuroanatómicas diferentes y determinan trastornos anatómicos y funcionales en las áreas atencionales y de la acción (cortezas prefrontal, temporal y parietal). Podría haber subtipos anatómicos que determinan subtipos fenotípicos Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

TDAH. Neuroimagen_________ Control sano TDAH La RMf muestra un flujo cerebral disminuido en el cíngulo anterior y aumentado en el estriado frontal El PET muestra un metabolismo cerebral disminuido en las áreas que se ocupan de las funciones atencionales Bush G. et al., Biol Psychiatry, 1999; 45: 1542-52

LOCUS CERULEUS Localización: puente (formación reticular) Neurodesarrollo temprano Origen del sistema NA central Amplias conexiones en el SNC Función: regulador del “tono cerebral”

SISTEMAS ATENCIONALES S. A. Posterior Área parietal superior derecha Colículos superiores Pulvinar S. A. Anterior Giro cingulado anterior Conexiones prefrontales

S. A. POSTERIOR Desconexión del estímulo actual Movilización del foco hacia el nuevo estímulo Enganche de la atención sobre el nuevo estímulo

S. A. ANTERIOR Selección de estímulos relevantes y control de interferencia Manipulación mental de la información Control inhibitorio Atención focalizada Atención sostenida Atención dividida

Dopamina Noradrenalina Serotonina

Vías noradrenérgicas Vías dopaminérgicas Proyecciones prefrontales Vía nigroestriada Vía mesocortical Vías noradrenérgicas Vías dopaminérgicas

Factores neuroanatómicos Síndrome fronto-subcortical (implicación de los circuitos fronto-estriatales derechos, similitud con síndromes por daño frontal en adultos) Anomalías estructurales en la corteza frontal derecha y en los ganglios basales Disfunciones en el metabolismo y el flujo cerebral en éstas áreas Los estudios realizados son aún escasos, y con muestras pequeñas y a veces sesgadas, por lo que su representatividad y poder estadístico son cuestionables

Factores neuroquímicos Hipótesis noradrenérgica (eficacia de psicoestimulantes y antidepresivos en el trastorno) Hipótesis dopaminérgica (eficacia de los psicoestimulantes en el tratamiento) Hipótesis serotoninérgica (menos probable) Las propuestas “un fármaco-un neurotransmisor” son en exceso simplistas, ya que los sistemas de neurotransmisores interactúan entre ellos.

Metilfenidato CH N COCH3 H O

Farmacocinética Administración oral Eliminación completa en 24 horas Pico plasmático en 2-3 horas Vida media de 4-6 horas Grandes variaciones individuales Respuesta lineal Respuesta umbral Respuesta cuadrática

Farmacología Acción catecolaminérgica en SNC: a nivel de espacio sináptico aumenta la disponibilidad de NA y dopamina Acción sobre áreas frontales????? Estimulación del sistema inhibidor

Mecanismo de acción probable del metilfenidato

Efectos físicos Mejoría conductual (70-77%) Reducción del apetito Aumento del ritmo cardíaco, sin efectos en ECG Discreto aumento de la presión arterial

Efectos clínicos Mejoría conductual (70-77%) Mejoría atencional Mejoría académica a corto plazo Mejoría de las interacciones sociales Resultados variables inter e intra-caso

DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; PEM: pemolina; Estudio revisión Ttº Sujetos Respuesta Placebo Barkley (77) DEX MPH PEM 915 866 74% 77% 73% 29% 23% 27% Gittelman-Klein (80) 225 528 228 Moderada 69% Baja 24% Wilens et al. (92) 1.113 2-22% Spencer et al. (96) STIM-P STIM-E STIM-A STIM-Ad 144 5.403 122 230 Medio-fuerte 70% 54% 23-27% Greeenhill et al. (97) SR 236 181 2 22 75% Alto 20% Bajo DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; PEM: pemolina; STIM-P: estimulantes en prescolares; STIM-E: estimulantes en escolares; STIM-A: estimulantes en adolescentes; STIM_Ad: estimulantes en adultos; SR: estimulantes de liberación sostenida

Efectos secundarios Trastornos emocionales Insomnio y reducción del apetito Rebote conductual Tics (¿?) Dependencia / abuso de sustancias (¿?)

Contraindicaciones Trastornos del pensamiento – psicosis Abuso de sustancias Disfunción cardiaca – hepática Comorbilidad (ansiedad – depresión)? Síndrome de Gilles de la Tourette?

Metilfenidato y tics (1) Eficacia del MPH en niños con TDAH y trastorno por tics 34 pacientes prepúberes Ttº con MPH (0,1 – 0,3 – 0,5 mgrs/kg/día) o placebo TICS sin modificación CONCLUSIÓN: MPH parece seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1995 MPH a largo plazo en niños con TDAH y trast. por tics Seguimiento abierto prospectivo en dos años del anterior TICS sin modificación CONCLUSIÓN: MPH parece seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1999

Metilfenidato y tics (2) ¿Causan dosis típicas de MPH tics en niños con TDAH? 91 pacientes prepúberes Ttº con MPH o placebo durante 1 año TICS de novo en 19,6% del grupo MPH y 16,7% del grupo placebo p no significativa, riesgo relativo = 1 (0,4-1,85) Law y Schachar, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999 Ttº del TDAH en niños con tics: un ensayo randomizado controlado 136 niños con TDAH + tics Ttº doble ciego: MPH, clonidina, MPH + CLON, placebo TICS peor: 20% MPH, 26% CLON, 22% placebo CONCLUSIÓN: respecto a placebo, los tics mejoraron con todos los tratamientos Tourette’s Syndrome Study Group, Neurology, 2002

Metilfenidato y tics (3) Spencer et al: en un seguimiento a 4 años de 128 niños con TADH frente a 110 controles, la tasa de tics al inicio fue de 34% en TDAH frente a 6% en controles (p significativa), y el desarrollo de tics de novo a lo largo del estudio de 20% versus 3% (p signif.) (Arch Gen Psychiatry, 1999) Kurlan: ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado que ciertos estimulantes, particularmente el MPH y la dextroanfetamina, son efectivos, bien tolerados y seguros en el tratamiento de niños con TDAH y tics. MPH parece ser el estimulante mejor tolerado, y los tics frecuentemente mejoran durante el tratamiento (Curr Neurol Neurosci Rep, 2003) Kutcher et al: durante el tratamiento con psicoestimulantes pueden surgir tics, aunque suelen ser leves y transitorios, y no exigen la retirada del tratamiento (European Neuropsychopharmacology, 2004)

Metilfenidato y crecimiento Spencer et al: en niños, hay diferencias pequeñas pero significativas en la talla comparando TDAH con controles durante la adolescencia temprana, pero desaparecen más adelante y no se relacionan con el uso de psicoestimulantes. En conjunto, parecen reflejar más bien desviaciones temporales en el desarrollo debidas al propio TDAH que complicaciones del tratamiento (J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996) Biederman et al: en niñas, igualmente, ni el TDAH ni su tratamiento parecen asociarse con déficits en peso y talla (Pediatrics, 2003) Kutcher et al: las “vacaciones de tratamiento” pueden considerarse en caso de identificar su conveniencia, pero no deben recomendarse como norma general (European Neuropsychopharmacology, 2004)

Metilfenidato y abuso de drogas RA Barkley et al. 147 pacientes 13 años de seguimiento El tratamiento estimulante no se asoció con abusos de drogas en la adolescencia y vida adulta, salvo un mayor riesgo para el abuso de cocaína en pacientes con Trastorno de Conducta comórbido Pediatrics, 2003 J Biederman et al. OR de TDAH sin ttº frente a controles: 6,3 OR de TDAH tratado frente a TDAH sin ttº: 0,15 OR de TDAH con TC comórbido: 5,5 Pediatrics, 1999

Metilfenidato Inicio con 2,5-5 mgrs. Incremento semanal igual Dosis entre 0,3-1 mgr/kg/día (?) Distribución en 2-4 tomas/día Dosis total de 5-80 mgrs/día

TDAH puro Paso 1: psicoestimulante + intervenciones no farmacológicas Paso 2: otro psicoestimulante Paso 3: antidepresivo Paso 4: otro antidepresivo

TDAH puro

Metilfenidato: uso clínico CH N COCH3 H O

TDAH. Progresión prescripción 1991-95 (Baltimore County, EE.UU.) Safer et al., Pediatrics 1996; 98: 1084-8

TDAH. Progresión clínica 1990-95 (EE.UU.) Robinson et al., Clin Pediatr 1999; 38: 209-17

Progresión en el uso de psicofármacos (EE.UU.) Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

Progresión en el uso de estimulantes (EE.UU.) Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

Progresión en el uso de estimulantes en niños de 2 a 4 años (EE.UU.) Zito et al., JAMA 2000; 283: 1025-30

TDAH. Progresión clínica 1991-98 (EE.UU.) Diagnóstico de TDAH Tratamiento de TDAH Niñas Niños Total Robinson et al., CNS Drugs 2002; 16: 129-37

Uso de psicofármacos 1999 (EE.UU.) Martin et al., Psychiatr Serv 2003; 54: 72-7

TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (NWS) Salmelainen P., NSW Department of Health, 2002

TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (S. Australia) Reid et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 906-13

Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá) Brownell et al., Can J Psychiatry 2001; 46: 264-72

Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá) Brownell et al., Can J Psychiatry 2001; 46: 264-72

Prescripción de metilfenidato en España (1992-2001) Criado-Álvarez y Romo-Barrientos, Rev Neurol 2003; 37 (9): 806-10

Metilfenidato: ¿indicaciones alternativas? CH N COCH3 H O

CASOS CLÍNICOS

Caso Clínico 1 ___________ Paciente de 8 años remitido a consulta desde Neurología infantil por “cuadros de agitación y deterioro cognitivo” Diagnosticado previamente de mucopolisacaridosis tipo III (síndrome de Sanfilippo tipo A), más una epilepsia secundaria en tratamiento y compensada y un deterioro neurológico progresivo Episodios de agitación de predominio nocturno, con insomnio e inquietud motora también nocturna, impulsividad y agresividad (“nerviosismo”) Pérdida del control de esfínteres los últimos meses

Caso Clínico 1 ___________ El fenotipo conductual del síndrome de Sanfilippo se caracteriza, sobre todo, por episodios de insomnio e inquietud/agitación de predominio nocturno y mala respuesta a tratamientos Síntomas referidos por los padres: insomnio, incontinencia, hiperorexia, inquietud, tristeza, deterioro en habilidades cognitivas (lenguaje sobre todo), inatención y distraibilidad, torpeza motora Ajuste escolar (colegio especial): escasas relaciones, incomunicación, adecuada adaptación en el aula, buen ajuste conductual, exige atención individual

Caso Clínico 1 ___________ Se inicia tratamiento con metilfenidato (5 mgrs. a las 7 y a las 16 horas) basándonos en “tirar barro a la pared a ver si pega” Pasados 10 días hay una ligera mejoría en el sueño referida por los padres, por lo que se sube a 10 mgrs. en cada toma En la revisión a las dos semanas, el ritmo de sueño se ha normalizado totalmente y hay un notable ajuste conductual (mucho más tranquilo, conductas menos desorganizadas) Se mantiene la mejoría en los 6 meses siguientes, tras los cuales no ha vuelto a consulta

Caso Clínico 2 ___________ Paciente de 6 años remitido a consulta desde Neurología infantil por “traumatismo cráneo-encefálico grave por caída casual, agresividad y trastorno de carácter” hace tres meses Diagnosticado de hematoma subdural y contusiones fronto-temporales. Convulsión postraumática en tratamiento actual con Luminal (dosis subterapéuticas)

Caso Clínico 2 ___________ Secuelas postraumáticas: déficit expresivo verbal, agnosia visual (en proceso de mejoría). Aparentemente sin secuelas cognitivas Inquietud y desobediencia (episódicas), dificultades atencionales y de persistencia en tareas, juegos, etc.

Caso Clínico 2 ___________ Se inicia tratamiento con metilfenidato en escalada progresiva desde 5 mgrs/24 horas a 7,5 mgrs/12 horas en la actualidad A lo largo de dicho proceso se detecta una clara mejoría atencional y conductual, referida tanto por la madre del paciente como, en mayor medida, por el colegio y la Unidad de Rehabilitación Los episodios de agresividad física han desaparecido

TDAH. Caso Clínico 3______ Paciente de 15 años que acude a consulta, a petición de sus padres, por presentar alteraciones del comportamiento en casa y en el instituto (varias faltas graves y expediente administrativo abierto para posible expulsión) El motivo de consulta principal guarda relación con los problemas escolares. Se da una falta de motivación escolar importante, con abstenciones frecuentes, alteraciones conductuales que dificultan la marcha de la clase y enfrentamientos verbales con el profesorado.

TDAH. Caso Clínico 3______ El problema se centra en el bajo rendimiento escolar, sobre todo por la impulsividad que presenta. Esta se manifiesta en todos los ámbitos de funcionamiento, pero es en casa y en el colegio dónde mayor número de problemas presenta. En casa nos cuenta la madre que pasa el día peleando con los hermanos y ambos padres, y reacciona con enfado cuando se le contradice o se le pide que haga cualquier cosa. Es complicado que se atenga a las normas mínimas de convivencia. Reacciona con agresividad verbal y física y se enfrenta a los padres y demás adultos.

TDAH. Caso Clínico 3______ Se inicia tratamiento con metilfenidato, de forma progresiva hasta llegar a 60 mgrs/día repartido en tres tomas, con lo que el comportamiento en los medios escolar y familiar se ajusta notablemente.

TDAH. Caso Clínico 3______ Tras seis meses de evolución, la respuesta progresivamente va empeorando, aunque en esta ocasión las quejas fundamentales son de fugas de clase y de casa, relaciones sociales “poco adecuadas” según los padres, desobediencia en casa y conductas de riesgo (conducción de moto sin carné). Ha iniciado consumo de tóxicos, de forma ocasional (fines de semana) y en relación con su pandilla. El paciente refiere incumplimiento del tratamiento, debido sobre todo a los escasos resultados percibidos por él: malos rendimientos académicos y aumento de las exigencias de padres y profesores en ese sentido.

TDAH. Caso Clínico 3______ Cuando era más pequeño, si bien mostraba los mismos problemas de atención que ahora, pasando por un fracaso escolar que le llevará a abandonar el colegio al finalizar el curso, padecía síntomas de hiperactividad, inatención e impulsividad. Con el tiempo los problemas de atención se han mantenido y los problemas de impulsividad se han intensificado, remitiendo casi totalmente los síntomas de hiperactividad. Tras dos consultas más, ha abandonado el seguimiento y a los padres les es imposible conseguir que acuda de nuevo, se han intensificado en frecuencia las conductas de riesgo y a veces permanece varios días “desaparecido”, aunque no ha habido faltas delictivas.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN