Síndromes reumatológicos autoinmunes Dra Diana Dubinsky División Reumatología Hospital de Clínicas

Características comunes Etiología desconocida Multifactorial Patogenia inflamatoria crónica-Autoinmune Predominio sexo femenino

Características comunes Evolución variable Signos y síntomas semejantes Compromiso Sistémico Asociación familiar Concomitancia de enfermedades autoinmunes

Etiopatogenia multifactorial epigenetic mechanisms (DNA methylation, modifications of histone tails, and noncoding RNAs) plays a role in SLE susceptibility Hay evidencia creciente delas interacciones gene-ambiente en la produccion del LES lo que explicaria porque por ejemplo algunas sustancias como el tabaco determinan LES en algunos en los que también presentan genes candidatos. Hay varios genes caracterisiticos del LES que juegan un rol en la replicacion del virus de EB that vitamin D deficiency was associated with autoimmunity (ANA positivity) and altered T- and B-cell responses consistent with low levels of 25(OH)D being a potential risk factor in the pathogenesis monozygotic twins, epigenetically indistinguibles al nacer,desarrollan diferencias importantes en su panorama epigenetico: Reduced DNA methylation, histone hypoacetylation and hyperacetylation, and the overexpression of certain miRNAs, resulta en una respuesta inmune alterada que explicacria el comienzo y la preogresion del LES. Silce 1.6 (any silica exposure) to 4.9 (high silica exposure) within the general population, and the risk ratio was greater than 10 among highly exposed populations Tabaco se doeconoce que component es el culpableis a mixture of tars, nicotine, carbon monoxide, polycyclic aromatic hydrocarbons, 4

Etiopatogenia multifactorial Autoinmune Genéticos Virales Ambientales Hormonales Psicológicos

Autoinmunidad y genes La probabilidad de desarrollar autoinmunidad y la severidad, es función de la carga genética Las enfermedades autoinmunes son poligénicas, involucran múltiples defectos genéticos. A mayor número de locus comprometidos mayor penetrancia de la enfermedad

Genes / Género/ Medio ambiente C Mohan. Environment versus genetics in autoimmunity: a geneticist’s perspective Lupus (2006) 15, 791–793

Presencia de autoanticuerpos Autoinmunidad Presencia de autoanticuerpos

Laboratorio inmunológico Test del Látex FAN título e imagen o patrón Anti DNA dc ENA : Ro / La/ RNP/ Sm Scl 70, anti-centrómero, anti-sintetasas C3, C4, CH50 / Crioglobulinas ANCA Ac anti-cardiolipinas / anticoagulante lúpico

Autoanticuerpos - Antígenos Nucleares Citoplasmáticos Proteinas séricas Superficie celular El FAN puede ser positivo en esta enfermedad, pero siempre a títulos bajos, con patrón homogéneo , se asocia a a mayor severidad de la AR y a vasculitis

Laboratorio inmunológico Evaluación de autoanticuerpos Diagnóstico Organo afectado Actividad Pronóstico Interpretación dentro del contexto clínico

Factor antinúcleo (FAN) Autoanticuerpos Solicitar título y patrón o imagen Títulos bajos Sanos > 60 años Infecciones Neoplasias Drogas Familiares 1º grado Títulos altos Enfermedades del tejido conectivo Un alto rango de ac ocurren en las ETC. Algunos parecieran mediatizar la injuria tisular, en otros no se ha comprendido el accionar etiológico y facilitan el diagnóstico. Siempre se debe solicitar con título y patrón o imagen que orienta al tipo de ac existente. Con los cortes tradicionales de tejidos la fluorescencia citoplasmática no pued demostrasePor convención se siguen denominando ac antinucleare, aunque ahora sabemos que existen cientos de proteinas potencialmente antigénicas, ubicadas tanto en el núcleo como en el citoplasma. Por consiguiente el núcleo puede ser negativo y la fluorescencia citoplasmática positiva . Se informará como FAN – con citoplasma positivo

Exacerbaciones y remisiones espontáneas Signos y síntomas ¾ Predominio en mujeres y en edad media de la vida ¾ ) b) Características comunes ¾ ¾ ¾ ¾ Curso clínico Concomitancia de varias enfermedades en un mismo individuo Asociación con HLA Infiltración tisular por cels. mo Asociación familiar Exacerbaciones y remisiones espontáneas fluctuación entre factores reguladores + y - Curso subagudo : : nonucleares en los tejidos afectos Curso clínico Subagudo Crónico Exacerbaciones y remisiones espontáneas Signos y síntomas Compromiso Sistémico Manifestaciones clínicas sistémicas y/o específicas de órganos ¾ ¾

La prevalencia del LES es más alta en las ultimas series en concordancia con el aumento de la sobrevida de la enfermedad. La incidencia varia ampliamente entre los distintos paises e incluso dentro de un mismo pais. En EEUU hay distritos con una incidencia de 1/100000 y otros con 7 a 8 /100000. Esto puede deberse a disparidades verdaderas o a diferencias metodologicas entre los estudios Tanto en la prevalencia como en la incidencia, estas diferencias pueden reflejar el criterio de inclusión de los pacientes en los registros y que en general se incluyen los pacientes hospitalizados severos y depende de la existencia de centros de alta complejidad y que cumplan con los criteriosde clasificación de la enfermedad La relación mujer: hombres es10:1. La prevalencia para la poblacion total es el promedio de la prevalencia en hombres y mujeres. Si se asume que el 50% de la población mundial son mujeres y el 50 % hombres la prevalencia será la mitad Danchenko N. Epidemiology of SLE: a comparison of worldwide disease burden Lupus. 2006;15(5):308-18

Manifestaciones generales (muy sensibles) Astenia Adinamia Adenomegalia Esplenomegalia

Manifestaciones Musculoesqueléticas Artralgia Poliartritis no erosiva, no deformante Mialgias Debilidad muscular

Manifestaciones respiratorias Disnea Tos seca, irritativa (xerotráquea) Infección respiratoria recurrente

Manifestaciones Digestivas Acidez, reflujo, cambios en ritmo evacuatorio, ascitis, etc. Gastritis atrófica Hepatomegalia / hepatitis crónica activa Cirrosis biliar primaria Pancreatitis aguda / crónica Síndrome de mala absorción

Manifestaciones Hematológicas Anemia Leucopenia Trombocitopenia Fenómenos trombóticos

Manifestaciones cardiológicas Pericarditis Miocarditis / Arritmia Endocarditis Libman Sacks HTA

Manifestaciones neurológicas Neuropatía periférica sensitivo-motora Neuropatía craneal (Neuritis óptica) Convulsiones, Mielitis transversa Trastornos cognitivos Alteraciones Psiquiátricas

Concomitancia de enfermedades autoinmunes Tiroiditis Sindrome de ojo seco Raynaud Vitiligo Celiaquia Diabetes

Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjogren Esclerodermia Dermatomiositis Vasculitis

Lupus eritematoso sistémico

Criterios de clasificación Rash malar Rash discoide Fotosensibilidad Ulceras orales Artritis Serositis

Rash malar

Rash malar

Rash discoideo : eritema papuloso

Rash discoideo : eritema / queratosis

Rash discoideo: eritema / atrofia

Rash discoideo : eritema / atrofia /queratosis

Lupus cutáneo subagudo

Compromiso renal proteinuria > 0,5 g/d / cilindros. 8. Compromiso neurológico psicosis / convulsiones. 9. Compromiso hematológico: leucopenia, anemia con reticulocitosis, linfopenia, trombocitopenia. 10. Compromiso inmunológico anti DNA+ , Sm +, AFL+: aCL, AL, VDRL+ falsa. 11. FAN (título e imagen o patrón) por IFI

Sedimento patológico Urocultivo Negativo Hemograma Creatinina Proteinuria > 0.5 gr/24 hs Cilindros hemáticos, granulosos, céreos, GR > 4 a 5 dismórficos GB > 8 a 10 /c Urocultivo Hemograma Creatinina anti DNA, C3 Proteinuria / 24 hs Rx abdomen/ Ecografía Biopsia Renal Positivo Negativo ATB

Glomerulonefritis lúpica ISN/RPS 2003 Tipo histológico I GN mesangial mínima II GN mesangial proliferativa III GN proliferativa focal IV GN proliferativa difusa V GN membranosa VI GN esclerosante

Actividad lúpica DNA ↑ Complemento ↓ Señal de alarma: fluctuaciones en los títulos Observar: Historia serológica de cada paciente

Síndrome de Sjögren Primario Secundario Artritis Reumatoidea Esclerodermia Lupus Eritematoso Polimiositis

Causas de ojo seco Drogas Antihistamínicos Psicotrópicos Anticolinérgicos Enfermedades Sarcoidosis / Diabetes TBC / HIV / Hepatitis

Queratoconjuntivitis sicca síntomas Xeroftalmía Sensación de cuerpo extraño Prurito Secreciones matinales Ojo rojo

Otros síntomas ... Dolor agudo Ojos llorosos Lagrimeo Visión borrosa transitoria Pesadez ocular o palpebral Cansancio de ojos o párpados Sensibilidad a la luz Inflamación del borde palpebral

Xerostomía Caries y pérdida de piezas Disgueusia Ardor Glositis Caries y pérdida de piezas Disgueusia Ardor Tumefacción Parotídea recurrente Disfagia alta

Xerostomía: glositis

Otros síntomas ... Dificultad con protésis dentarias Dificultad para hablar Quemazón crónica Incapacidad con alimentos secos Infecciones por cándiada Queilitis angular

Tumefacción parotídea Recurrente Indolora Duroelástica Asimétrica Bilateral Malignización

Causas de Hipertrofia parotídea Neoplasias. Infecciones bacterianas y virales Sialoadenitis Crónica. Sarcoidosis. DBT / Cirrosis hepática Anorexia / pancreatitis.

Sequedad nasal síntomas Sequedad vaginal síntomas Prurito Costras / epistaxis Sequedad vaginal síntomas Prurito, Ardor Dispareunia Sobreinfección por cándida

Manifestaciones extraglandulares

Manifestaciones extraglandulares sistémicas correlación directa con La magnitud de la respuesta inmune inflamatoria en las glándulas salivares Gerli R, Quantitative assessment of salivary gland inflammatory infiltration in primary SS: Br J Rheumatol; 1997;36:969e75.

Biopsia del nervio sural: infiltración celular de la pared vascular

SS 2° SS 1° Tardío Menor Rara Raros Poco frecuente Comienzo Duración Hipertrofia parotídea Bazo / adenomegalias Manifestaciones extraglandulares Vasculitis / Linfoma SS 1° Temprano Prolongada Frecuente Presentes Probable Ro / La Positivo Negativo

Laboratorio inmunológico Comienzo temprano Duración prolongada ↑ parotídeo recurrente ↑bazo, ↑ ganglios Vasculitis /citopenias Ro +, La + FAN + Moteado CH50 ┴ / ↓ ↑ Crioglobulinas Factor reumatoideo 36-74% Crioglobulinas Artritis Manif. extraglandulares

Pruebas Oculares BUT (Break up Time) Schirmer Rosa de Bengala

Dermatomiositis / polimiositis Debilidad muscular Mialgias Artritis / artralgias Compromiso cutáneo

Clasificación Grupo 1:PM primaria idiopática Grupo 2: DM primaria idiopática Grupo 3: DM o PM asociada a neoplasias Grupo 4: DM/ PM niños asociada a vasculitis Grupo 5: DM/PM asociada a colagenopatías

Criterios de clasificación (Bohan-Peter, 1975) Debilidad muscular Biopsia muscular: evidencia de miositis Elevación sérica de enzimas musculares Patrón electromiográfico de miositis Rash típico de dermatomiositis

Debilidad muscular Proximal, bilateral y simétrica. Cintura escapular y pelviana y flexores del cuello Instalación insidiosa, subaguda y progresiva Mialgias en el 50% Marcha de Trendelemburg / Hiperlordosis Reflejos músculotendinosos preservados Raro compromiso de la musculatura ocular

Valoración de la debilidad muscular Test de fuerza 0/5: Sin evidencia de contracción muscular 1/5: Contracción no efectiva 2/5: Movimiento que no vence la gravedad 3/5: Movimiento vence gravedad no resistencia 4/5: Movimiento casi normal contra resistencia 5/5: Movimiento normal contra resistencia

Manifestaciones articulares Artralgias simétricas (30%) Artritis leve no erosiva Bursitis recurrentes de hombros y caderas Contracturas tendinosas (+ fc DM juvenil).

Eritema en heliotropo (60%) Eritema rojo-violácea de párpados y zona periorbicular La intensidad del eritema varia en horas. Marcado edema de párpados y tejidos periorbiculares. Eritema heliotrópo

Pápulas de Gottron 70% Eritema maculopapular sobre prominencias óseas, nudillos, codos y rodillas y en áreas periungueales Signo de Gottron: placas eritemato-violáceas, descamativas formadas por la evolución de las pápulas de Gottron

Alteraciones periungüeales Hiperqueratosis e irregularidad cutícular Eritema difuso del lecho ungüeal Cambios capilaroscópicos: Dilataciones irregulares, tortuosas de asas capilares Trombosis de asas capilares hemorragias en astilla. Telangiectasias, queratosis

Eritema difuso (30%) Áreas fotoexpuestas: cara, cuello y tronco. Fotosensibilidad Signo del Chal Rash eritematoso

Manos de mecánico Rugosidad Hiperqueratosis Líneas irregulares de aspecto sucio

Manifestaciones respiratorias Insuficiencia ventilatoria: intercostales/diafragma. Neumonías por aspiración Tos seca y disnea por enfermedad intersticial síndrome antisintetasa

Calcinosis universalis Complicación tardía y discapacitante de la DM Adultos 15%, Juvenil: 50% . Depósito difuso de calcio en piel y músculo. Puede llevar a ulceración crónica y celulitis Cinturas, tronco y extremidades.

Esclerosis sistémica progresiva Calcinosis Raynaud Esclerodactilia Dismotilidad esofágica Telangiectasias Esclerodermia limitada CREST Esclerodermia Difusa Esclerosis cutánea difusa Raynaud Fibrosis pulmonar T. Gastrointestinales Crisis renal Fibrosis miocárdica Ac anticentrómero Scl 70

“cara de pájaro”

Contracturas Pliegues Cambio de coloración

Contracturas Pliegues

VASCULITIS Grandes Vasos Medianos Vasos Pequeños vasos Arteritis de Takayasu Arteritis A. Temporal Medianos Vasos Poliarteritis Nodosa Enfermedad de Kawasaki Pequeños vasos Enfermedad de Wegener Enf. De Churg-Strauss Poliangeitis Microscopica Vasculitis por Hipersensibilidad

Sospecha de vasculitis Enfermedad multisistémica Sindrome febril prologado Nefropatía (compatible con GNF) Signos y síntomas de isquemia Livedo, púrpura palpable , nódulos, úlceras

Sospecha de vasculitis Mialgia, debilidad Dolor, distensión abdominal, perforación Infiltrados, nódulos, cavidades pulmonares Mononeuritis múltiple Compromiso del SNC

Motivos de consulta Actividad de la enfermedad Infección Infección + actividad Toxicidad por drogas Cronicidad Enfermedades inmunológicas asociadas Enfermedades coincidentes