Hospital Británico de Buenos Aires Hepatitis B. Tratamiento: recomendaciones de las SOC, diferencias EASL/AASLD/ALEH/AAEEH Dra Nora Fernández Sección Hepatología Hospital Británico de Buenos Aires

Guías de práctica clínica: conjunto de recomendaciones graduadas según el nivel de evidencia, que asisten al médico en el diagnóstico y manejo óptimo de los pacientes con hepatitis crónica B El advenimiento de ensayos sensibles para la detección del virus B y el desarrollo de potentes antivirales ha mejorado sustancialmente el manejo de la hepatitis crónic B . Sin embargo, con los tratamientos actuales el virus no puede ser erradicado. A esto se suma el costo, resistencia y riesgo de efadversos del tratamiento que obliga a identificar que pacientes necesitan ser tratados hoy y quienes deben ser monitoreados y el tratamiento diferido. Las asociaciones profesionales han desarrollado guías de práctica clínica para ayudar al médico en el diagnóstico y manejo óptimo del paciente con hepatitis crónica B. Estas guías sugieren las aproximaciones preferidas y el médico debe ejercer el juicio clínico para determinar el manejo más apropiado considerando las circunstancias del paciente individual Las recomendaciones de estas guias difieren levemente basicamente debido a la disponibilidad de informacion y recursos en elmomento de su publicacion

Supresión sostenida de la replicación viral e inflamación hepática Objetivo del tratamiento de la hepatitis B Supresión sostenida de la replicación viral e inflamación hepática La erradicación del VHB no es posible! Sin embargo el tratamiento actual no erradica al virus, por lo que la pregunta clave es qué pacientes necesitan iniciar tratamiento y qué pacientes pureden ser monitoreados Prevenir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma

Objetivo del tratamiento de la hepatitis B Objetivo ideal : Pérdida sostenida del HBsAg +/- seroconversión a anti-HBs Supresión sostenida de la replicación viral e inflamación hepática Respuesta virológica sostenida , con seroconversión duradera anti-HBe en HBeAg (+) La erradicación del VHB no es posible! Respuesta virológica mantenida bajo terapia a largo plazo Sin embargo el tratamiento actual no erradica al virus, por lo que la pregunta clave es qué pacientes necesitan iniciar tratamiento y qué pacientes pureden ser monitoreados Prevenir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma

Drogas para el tratamiento del VHB Primera línea de tratamiento Interferon peguilado Entecavir Tenofovir Peg-IFN no recomendado en pacientes con falla hepática aguda cirrosis descompensada exacerbación severa de hepatitis crónica B AASLD, EASL, AAEEH, ALEH

Selección adecuada de pacientes candidatos a tratamiento Evitar tratamientos innecesarios (sin lograr erradicación) riesgo de efectos adversos resistencia costos Prevención de progresión a cirrosis insuficiencia hepática HCC Tratar pacientes con enfermedad activa o severa y altos niveles de ADN VHB

Las 4 fases de la historia natural de la infección crónica por HBV En El curso natural de la infección crónica por virus B se han descripto 4 fases No todos los pacientes desarrollan las 4 fases Su identificación puede ser compleja Diferentes factores relacionados con el huesped el virus y factores ambientales o comorbilidades influyen en la progresion de la enfermedad The natural course of chronic HBV infection consists of 4 phases. The immune tolerance phase is characterized by the presence of HBeAg, high HBV DNA levels, and persistently normal ALT levels, but no evidence of active liver disease. The immune clearance phase is characterized by the presence of HBeAg and high/fluctuating HBV DNA and ALT levels. An outcome of the immune clearance phase is HBeAg seroconversion. Most patients then enter the inactive HBV carrier phase, which is characterized by the absence of HBeAg and the presence of anti-HBe, low or undetectable HBV DNA levels (<2000 IU/mL), normal ALT levels, and no/minimal inflammation on liver biopsy. The reactivation phase is characterized by the absence of HBeAg, intermittent/persistently increased ALT and HBV DNA levels, and inflammation on liver biopsy Fase de inmunotolerancia Inmunoclearence (hepatitis crónica B HBeAg positva) Fase de portador inactivo Reactivación (hepatitis crónica B HBeAg negativa) Tiempo (años)

¿Quién puede esperar y quién no? Tratamiento del VHB ¿Quién puede esperar y quién no? La pregunta no es “¿quién?” sino “¿cuándo?” Monitorear y tratar cuando esté indicado Tratar ahora o monitorear? Tratar ahora Otros factores Riesgo de cirrosis, insuficiencia hepática y HCC

¿Cómo identificar a los pacientes con riesgo de progresión? DNA viral Pobre correlación Pacientes con indicación de tratamiento Pobre correlación Otros factores contribuyen a la progresión a cirrosis y HCC edad, sexo, genotipo, coinfeccion, alcohol Cut offs relevantes Para pavientes sin cirrosis la s guías recomiendadn que la decisión de iniciar tratamiento o monitorear debería basarse no sólo en el estadío de fibrosis sino en la actividad de la enfermedad hepática y en el riesgo predictivo de cirrosis y HCC Histología hepática ALT Pobre correlación Otros factores que impactan en decisión de tratamiento: estado clínico HBe

Niveles de ALT y riesgo de enfermedad progresiva Riesgo de complicaciones Seguimiento (meses) Complicaciones: Ascitis, PBE, Hemorragia variceal, encefalopatía, HCC Yuen MF, Gut 2005

La carga viral VHB como predictor del outcome Incidencia acumulada de cirrosis Incidencia acumulada de HCC N=3582 También se asoció con mortalidad relacionada con enf hepática Estudio REVEAL (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease / Cancer-Hepatitis B Virus) 22.472 pac seguimiento 12.5 años Iloeje U, Gastroenterology 2006 Chen Ch JAMA 2006

Indicación de tratamiento inmediato Cirrosis descompensada (de por vida y evaluar TH) Insuficiencia hepática aguda Reactivación / exacerbación severa Independientemente del nivel de ALT y de DNA HBV sérico A<pesar de la carencia de estudios randomizados en estos escenarios, en series de casos, el tramaiento con nucleósidos resultó efectivo y carente de ef adversos Además la supresión viral en sujeto que requieren trasplante, reduce el riesgo de recurrencia postarsplante AASLD, EASL, AAEEH, ALEH

Situaciones con indicación de tratamiento Pacientes con riesgo de progresión a cirrosis y HCC Pacientes con riesgo de descompensación Prevención de reactivación Pacientes que reciben quimioterapia, inmunosupresión, trasplante hepático Prevención de transmisión Embarazadas con alta carga viral Manifestaciones extrahepáticas Todas las guías recomiendan iniciar tratamiento lo antes posible en situaciones que ponen en riesgo la vida: cirrosis descompensada , insuficiencia hepática aguda o exacerbación severa , independientemente del nivel de ALT o DNA HBV EASL recomienda tratamiento de madres altamente virémicas (log 7-8) en el tercer trimestre ya que el riesgo de transmisión vertical es de 9 – 39% puede considerarse telbivudine tenofovir o lam

¿En qué concuerdan las guías? En pacientes no cirróticos el tratamiento debería iniciarse con: ADN VHB > 20.000 Ui/ml y ALT sérica > 2 veces el valor superior normal (VSN) Situaciones de riesgo que requieren tratamiento urgente Decisión de tratar también deben valorarse la edad, y la historia familiar de cirrosis o HCC Las decisiones de manejo deben basarse en determinaciones seriadas de ALT y DNA HBV sérico y no en una determinación única Drogas de primera línea

¿ En qué difieren las guías? Valores de cut off de ADN VHB sérico y ALT que definen el riesgo de enfermedad progresiva y determinan las decisiones terapéuticas en no cirróticos y en cirróticos Indicaciones de biopsia para determinar la indicación de tratamiento

Valores de cut-off para indicar tratamiento > 20.000 UI/ml AASLD > 2.000 UI/ml EASL DNA viral Pacientes con indicación de tratamiento ≥2 x VN AASLD > VSN EASL AASld reconoce quela biopsia no se realiza en todos dlod pacientes y se spoya entonces primariamente en los niveles de ALT par tomar decisiones Además sugiere usar VSN de 19UI/l para mujeres y 30 UI/ml en hombres Por otro lado propone valor de cut off de craga viral > 20.000 UI/ml tanto para pacientes HBeAg positivos como HBeAg negativoa Histología hepática ALT ≥ A2/F2 VSN 30 U/L en hombres 19 U/L en mujeres 40 UI/ml EASL AASLD EASL : Métodos no invasivos

Biopsia hepática Permite evaluar grado de necroinflamación y estadío de fibrosis y definir la necesidad de tratamiento No es necesaria evidencia clínica de cirrosis indicación de tratamiento independientemente del daño hepático pacientes con bajo riesgo de daño hepático Recomendada (para definir tratamiento) niveles borderline o intermitentemente elevados de ALT y/o ADN VHB riesgo de daño significativo por edad o antecedentes * Opcional clara indicación de tratamiento por ALT y DNA VHB estadío de fibrosis permite establecer duración del tratamiento* * EASL admite métodos no invasivos para determinar fibrosis

Monitoreo de pacientes no tratados Pacientes inicialmente no considerados para recibir tratamiento Portadores crónicos inactivos Seguimiento de por vida Screening HCC AASLD, EASL, ALEH, AAEEH

Monitoreo de pacientes HBeAg (-) no tratados Definición Portador Crónico Inactivo ALT persistentemente normal ADN VHB < 2000 UI/ml Monitoreo cada 3 meses durante el 1° año Reactivación habitualmente se ve a 1 año

Monitoreo de pacientes HBeAg (-) no tratados Definición Portador Crónico Inactivo ALT persistentemente normal ADN VHB < 2000 UI/ml Monitoreo cada 3 meses durante el 1° año EASL ADN VHB 2000-20.000 UI/ml Monitoreo más cercano: ALT c/3m y ADN VHB c/6-12m por 3 años Si persiste, seguimiento como PCI Fibroscan puede ser útil Sin cambios Portador crónico inactivo verdadero Monitoreo cada 6- 12 meses Elevación ALT Biopsia Reactivación habitualmente se ve a 1 año

Monitoreo de pacientes inmunotolerantes Monitoreo cada 3 – 6 meses Mayor frecuencia si ALT elevada Considerar biopsia en pacientes - elevación de transaminasas durante el seguimiento -> 30 (EASL) o 40 años (AASLD) - historia familiar de HCC o cirrosis Considerar tratamiento según resultado

HBeAg positivo HBV DNA < 2000 UI/ml ALT < VSN ALT 1-2 x VSN ALT > 2 x VSN AASLD, EASL EASL AASLD, EASL AASLD, EASL Monitorear Monitorear por 3-6 m Se recomienda biopsia Tratar si biopsia muestra moderada - severa inflamación o fibrosis significativa Monitorear cada 3-6 m Considerar biopsia: - ALT persiste 1-2 VSN -Edad > 30-40 años* -Antec familiar de HCC o cirrosis Tratar si biopsia muestra moderada- severa inflamación o fibrosis significativa Monitorear por 3- 6 m Tratar si no hay pérdida espontánea del HBeAg Biopsia opcional Todas las guías acuersdan en que pac inmunotolerantes no requieren trat porque la injuria hepática es leve y la respuesta terapéutica es muy baja especialmente de seroconversion del e. Recomendación de biopsia en inmunotolerantes > 40 años proviene del REVEAL : 67 % de enrolados tenían > 39 años y mostró que pacientes con DNA persistentemente elevado tenían > riesgo de cirrosis y HCC y uerte x enf heepatica . Otro estudio de Taiwan muestra que persistencia d HBeAg pos en > 40 años se asoci con mayor riesgo de HCC. *EASL > 30 años AASLD > 40 años EASL acepta métodos no invasivos validados para evaluar fibrosis

EASL acepta métodos no invasivos validados para evaluar fibrosis HBeAg negativo HBV DNA < 2000 UI/ml ALT < VSN HBV DNA 2000 – 20.000 UI/ml HBV DNA > 20.000 UI/ml ALT > 2 x VSN AASLD, EASL AASLD EASL* AASLD, EASL ALT 1-2 x VSN ALT > VSN Monitorear Se recomienda biopsia Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada-severa o fibrosis significativa Se recomienda biopsia Tratar si la biopsia muestra inflamación moderada-severa o fibrosis significativa Tratamiento está claramente indicado Biopsia hepática es opcional Todas las guías acuerdan que los pacientes portadores inactivos no requieren tratamiento, aunque la diferenciación de estos pacientes de aquellos con Hepatitis cronica B e negativo puede ser dificultosa y reuqiere monitoreo EASL acepta métodos no invasivos validados para evaluar fibrosis

Manejo terapéutico en el paciente cirrótico Cirrosis descompensada AASLD EASL ADN VHB > 2000 UI/ml Tratar independientemente de ALT ADN VHB < 2000 UI/ml Considerar tratamiento si ALT > VSN ADN VHB detectable Tratar independientemente de ALT Cirrosis compensada Cirrosis descompensada AASLD en HBeAg pos 6 meses de consolidación de seroconversión Hbeag ye n HBeAg neg clearence confirmadao HBsAg EASL en Hbeag pos 12 meses dserioconv HBeAG isealmnte con sercoconcversion HBsAg y en HBeAG neg 12 meses seroconv HbsAg Screening HCC

Manejo terapéutico en el paciente cirrótico Cirrosis descompensada AASLD EASL ADN VHB > 2000 UI/ml Tratar independientemente de ALT ADN VHB < 2000 UI/ml Considerar tratamiento si ALT > VSN ADN VHB detectable Tratar independientemente de ALT Cirrosis compensada Peg IFN: no recomendado Puede usarse con cuidado Entecavir y tenofovir son drogas de primera línea Duración: -HBeAg(+) 6-12 m de consolidación de seroconversión antiHBe - HBeAg (-) 12 m de consolidación de clearence HBsAg - Cirrosis descompensada AASLD en HBeAg pos 6 meses de consolidación de seroconversión Hbeag ye n HBeAg neg clearence confirmadao HBsAg EASL en Hbeag pos 12 meses dserioconv HBeAG isealmnte con sercoconcversion HBsAg y en HBeAG neg 12 meses seroconv HbsAg Screening HCC

Manejo terapéutico en el paciente cirrótico Cirrosis descompensada AASLD EASL ADN VHB > 2000 UI/ml Tratar independientemente de ALT ADN VHB < 2000 UI/ml Considerar tratamiento si ALT > VSN ADN VHB detectable Tratar independientemente de ALT Cirrosis compensada Peg IFN: no recomendado Puede usarse con cuidado Entecavir y tenofovir son drogas de primera línea Duración: -HBeAg(+) 6-12 m de consolidación de seroconversión antiHBe - HBeAg (-) 12 m de consolidación de clearence HBsAg - Tratar independientemente de ADN VHB y ALT Evaluar trasplante Peg IFN contraindicado Entecavir y tenofovir son drogas de primera línea Duración de por vida Cirrosis descompensada AASLD en HBeAg pos 6 meses de consolidación de seroconversión Hbeag ye n HBeAg neg clearence confirmadao HBsAg EASL en Hbeag pos 12 meses dserioconv HBeAG isealmnte con sercoconcversion HBsAg y en HBeAG neg 12 meses seroconv HbsAg Screening HCC Ecografía cada 6 meses

Otras indicaciones de screening de Hepatocarcinoma EASL y AASLD Antecedente familiar de HCC AASLD Asiáticos: hombres > 40 años, mujeres > 50 años 1° generación de afroamericanos > 20 años Cualquier infectado crónico > 40 años con aumento persistente o intermitente de ALT y/o ADN VHB > 2000 UI/ml

Reactivación de la replicación VHB por tratamiento inmunosupresor EASL y AASLD recomiendan testear a los pacientes que recibirán QT o IS con HBsAg y anticore HBV profilaxis con antivirales en pacientes HBsAg (+) monitoreo de pacientes HBsAg (-) anticore HBV(+), y tratamiento si se positiviza el DNA HBV EASL recomienda tratamiento antiviral en pacientes que recibirán rituximab o trasplante de médula ósea Puede llevar a hepatitis severa, insuficiencia hepática y aún muerte

Elegibilidad para el tratamiento ¿Cómo impactan las diferencias entre las guías de tratamiento en la práctica clínica? Elegibilidad para el tratamiento No está claro qué proporción de pacientes con hepatitis crónica B serían elegibles o se beneficiarían con los criterios actuales de tratamiento Tasas de elegibilidad depende de: - qué guía se adopte - población de pacientes (p ej asiáticos vs occidentales) - escenario dela práctica clínica (atención primaria, gastroen- terólogos, hepatólogos) - patrones de derivación - preferencias del pagador

Conclusiones Las guías proveen un marco de evidencia para asistir el manejo óptimo de los pacientes con hepatitis crónica B en la práctica clínica Concuerdan en las principales recomendaciones, aunque tienen leves diferencias En indicaciones de tratamiento EASL , ALEH y AAEEH se apoyan más en la biopsia hepática y AASLD en la ALT Coincidencia en la necesidad de seguimiento de por vida No está claro el impacto que las diferencias puedan tener en la proporción de pacientes elegibles para tratamiento