Control del colesterol ¿Cada vez más exigente?

Mortalidad coronaria por 1000 Estudio MRFIT 18 16 14 12 10 Mortalidad coronaria por 1000 6 años de seguimiento 8 6 361.662 varones 4 2 140 160 180 200 220 240 260 280 300 mg/dL Colesterol total Martin et al : Lancet 1986;2:933-936

RR mortalidad coronaria Colesterol total (mg/dL) Estudio de Sanghai RR mortalidad coronaria 2,00 1,00 0,50 0,25 139 147 155 162 170 178 186 Colesterol total (mg/dL) Chen Z et al. BMJ 1991;303:276–282.

IAM no fatal y muerte coronaria LIPID Reducción del 23% (p= 0,000002) CARE Reducción del 24% (p= 0,003) 0.08 Placebo Placebo Placebo Placebo Pravastatina Pravastatina - 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 4 S POSCH Reducción del 30% (p = 0,04) Reducción del 34% (p<0,0001) Placebo Placebo Placebo Placebo By-pass Sinvastatina - 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 18 28 28

Reference 1. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504.

Reference 1. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352.

Meta-análisis de estudios que comparan dosis altas vs dosis bajas de estatinas/estatinas mas o menos eficaces RRR Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010;epub 9 Nov

Rosuvastatin Clinical Overview May 2007 Tratamiento de la hipercolesterolemia: Prevención 1ª y 2ª de la enfermedad cardiovascular 30 4S - Placebo 25 Rx – Tratamiento con estatinas PRA – pravastatina ATV - atorvastatina Prevención secundaria 4S - Rx 20 LIPID - Placebo 15 CARE - Placebo Tasa de eventos (%) LIPID - Rx CORONA - Placebo CARE - Rx CORONA - Rx Prevención primaria HPS - Rx TNT – ATV10 HPS - Placebo 10 PROVE-IT - PRA TNT – ATV80 WOSCOPS – Placebo PROVE-IT – ATV AFCAPS - Placebo 6 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo ASCOT - Rx 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Colesterol-LDL alcanzado mg/dL (mmol/L) 8

Guías 2004 NCEP ATP III: Objetivo C-LDL 190 - Objetivo 160 mg/dL 160 - Objetivo 130 mg/dL C-LDL (mg/dL) 130 - Objetivo 100 mg/dL 100 - * Edad varón > 45 años o mujer > 55 años, AF ECV prematura, HDL < 40 mg/dL, tabaquismo o HTA. Objetivo 70 mg/dL 70 - Riesgo: Muy alto Alto Intermedio Bajo ECV y: diabetes, tabaquismo, mal control tensional, síndrome metabólico o SCA Enf coronaria o equivalente de riesgo: Diabetes, EAP, ictus, AAA o riesgo >20% a 10 años Dos o mas factores de riesgo* Uno o ningún factor de riesgo*

Colesterol-LDL Riesgo vascular SCORE <70 mg/dL 70 - <100 mg/dL < 1% Sin intervención Recomendación sobre hábitos de vida Recomendación sobre hábitos de vida y valorar fármacos si no control ≥ 1% a < 5% > 5% a <10%, HF o HTA grave Recomendación sobre hábitos de vida y valorar fármacos Recomendación sobre hábitos de vida y fármacos ≥ 10% o ECV clínica o no, diabetes o IRC

Colesterol-LDL alcanzado HR para el objetivo principal (ictus, IAM y muerte) en el estudio PROVE-IT en función del C-LDL alcanzado Colesterol-LDL alcanzado con el tratamiento >80-100 >60-80 >40-60 <40 HR 0,80 HR 0,67 HR 0,61 1 2 Mas bajo mejor Mas alto mejor 57 11

Efectos pleiotrópicos de las estatinas Función endotelial ↑ expresión eNOS ↓ expresión endotelina-1 Mejora la perfusión miocárdica Mejora la perfusión vasa vasorum Acciones antiinflamatorias ↑ ON y ↓ activación NF-κB ↓ activacón cel. endoteliales ↓ adhesión leucocitaria ↓ secreción citoquinas proinflamatorias ↓ PCR Acciones antitrombóticas ↑ actividad fibrinolítica ↓ expresión factor tisular ↓ activación plaquetaria ↓ isquemia cerebral e ictus Angiogénesis ↑ progenitoras endoteliales ↑ angiogénesis ↑ actividad PI-3 kinasa/Akt Acciones antioxidantes Inhibe NADPH oxidasa ↓ formación superóxido ↓ oxidación LDL ↑ destrucción radicales libres Pleiotropic effects of statins on the vessel wall The mevalonate pathway is involved in activation of a number of enzyme systems; thus inhibition of HMG-CoA reductase has implications beyond reduction in cholesterol synthesis. A number of cholesterol-independent (pleiotropic) effects have been demonstrated in clinical and experimental studies. Accumulating evidence suggests that some of the pleiotropic effects may be contributing to the mechanism of benefit in clinical outcome trials of statins. Estatinas Estabilidad de la placa ↓ infiltrado inflamatorio ↓ síntesis macrofágica de MMPs ↑ síntesis de colágeno ↑ contenido CMLs ↑ estabilidad de la placa Acciones inmunomoduladoras ↓ IFNγ ↓ activación células T ↓ activación monocitaria Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

RRR de IAM o muerte coronaria mediante la reducción del colesterol-LDL durante 5 años utilizando dieta, resinas, cirugía o estatinas J.G. Robinson, J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1855-62

Estudio ENHANCE GIM medio tras 24 meses de tratamiento: Simvastatina vs simvastatina + ezetimibe 6 12 18 24 0.60 0.70 0.75 0.80 0.65 Meses p = 0,88 Colesterol-LDL 193 vs 141 mg/dl GIM medio (mm) Simvastatina Ezetimibe-Simvastatina JJP Kastelein et al. NEJM 2008; 358: 1431 14

Simvastatin vs simvastatina + niacin Primary Outcome 50 Combination Therapy Colesterol-LDL 74 vs 62 mg/dl 40 Monotherapy 30 HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21 Log-rank P value= 0.79 16.4% Cumulative % with Primary Outcome 20 16.2% 10 1 2 3 4 Time (years) The AIM HIGH Investigators. NEJM 2011; 15 de Noviembre

MAJOR VASCULAR EVENTS Estatina vs Estatina + niacina/laropiprant 20 Estatina vs Estatina + niacina/laropiprant Risk ratio 0.96 (95% CI 0.90 – 1.03) Logrank P=0.29 15 15.0% 14.5% Diferencia de -10 mg/dL de colesterol-LDL Patients suffering events (%) 10 Placebo ERN/LRPT 5 1 2 3 4 Years of follow-up

IMPROVE IT Diseño y cambios del estudio Pacientes estabilizados tras un síndrome coronario agudo < 10 días. LDL < 125 mg/dL (<3,25 mmol/l) o < 100 mg/dL (<2,6 mmol/l) si estatina previa Pacientes de alto riesgo con síndromes coronarios agudos NSTEMI-SCA STEMI Angina inestable-SCA SEP ’07: finaliza reclutamieno de STEMI Aleatorización en los 10 días siguientes al ingreso hospitalario Vytorin 10/40 Simva 40 Activado por acont. (2950 AVM) n =18.000 2,5 años de seguimiento mínimo Junio 2010: fin de reclutamiento: 18.000 1o: muerte CV / IM / ictus / ingreso hosp. por SCA / revascularización > 30 días Suposiciones iniciales: tasa de acontecimientos en controles = 25% durante 2 años, efecto del tratamiento =10%; duración = 48 meses 90% de potencia; alfa bilateral = 0,05

Change in Calculated LDL-C 2-Week Intervals from Baseline to Week 8 LDL-C Mean (SE) % Change from Baseline BSL 120.6 mg/dL WK8 40.4 mg/dL ∆ - 66.2% BSL 121.1 mg/dL WK8 100.0 mg/dL ∆ - 17.3% BSL 126.9 mg/dL WK8 36.8 mg/dL ∆ - 73.2% * * *P<0.0001 vs PL + A80mg Roth EM et al. NEJM 2012;367:1891-1900. 20 20