Antagonistas de calcio Todavia Utiles? Nifedipina 3 decadas despues. Dr. Pedro Díaz Ruiz Cardiólogo.

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1 Antagonistas de calcio Todavia Utiles? Nifedipina 3 decadas despues. Dr. Pedro Díaz Ruiz Cardiólogo

2 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección cardiovascular Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

3 Colaboración de Autores de Disminución de PA. Lancet 2003 PAS diferencia entre grupos randomizados (mmHg) 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 Acc. Cerebrovascular ECV Importante ECC Muerte por ECV Mortalidad total -10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024 -10-8-6-4-2024 -10-8-6-4-202 4 Riesgo relativo de evento resultante Meta-análisis: Estudios que Comparan Diferentes Tratamientos vs Placebo en Hipertensión

4 Pepine, et al. J Am Coll Cardiol 2006 0 10 20 30 40 IC IM Previo Diabetes Acc. Cerebro- vascular previo / AIT / AITDeterioroRenalEdad NoSíNoSíNoSíNoSíNoSí 70 70 > 70 13.5 7.4 30.2 21.0 12.4 6.4 18.7 11.9 12.4 6.7 18.9 11.9 13.6 7.4 24.1 17.4 14.0 7.9 29.8 24.6 10.8 5.1 20.3 14.8 < 140 mmHg 140 mmHg 140 mmHg * P < 0.001; P = 0.03; P = 0.04 * * * * Riesgo de ECV de acuerdo con Control de PAS por Tratamiento

5 VALUE: Análisis de Resultados Basados en Control de PA a los 6 Meses Pacientes Tratados con Valsartan Pacientes Tratados con Amlodipina Eventos cardíacos fatales/no fatales Accidente cerebrovascular fatal/no fatal Todas las causas de muerte Infarto del miocardio Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca *SBP < 140 mmHg a 6 meses. **P < 0.01. Proporción de riesgo 95% CI 0.40.60.81.01.2 Pacientes controlados* (n = 5253) Pacientes no controlados (n = 2396) ** 0.40.60.81.01.2 Pacientes Controlados* (n = 5502) Pacientes no controlados (n = 2094) Proporción de riesgo 95% CI ** 0.76 (0.66–0.88) 0.60 (0.48–0.74) 0.79 (0.69–0.91) 0.83 (0.66–1.03) 0.62 (0.50–0.77) Prop. Probab 0.73 (0.63–0.85) 0.50 (0.39–0.64) 0.79 (0.69–0.92) 0.91 (0.71–1.17) 0.64 (0.52–0.79) Prop.Probab Weber MA, et al. Lancet 2004;363:2047–49.

6 Múltiples Agentes Antihipertensivos son Necesarios para Lograr la Presión Arterial Objetivo Modificado de Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661 Número de medicamentos Estudio/PAS lograda INVEST(136 mmHg) ALLHAT(138 mmHg) IDNT(138 mmHg) RENAAL(141 mmHg) UKPDS(144 mmHg) ABCD(132 mmHg) MDRD(132 mmHg) HOT(138 mmHg) AASK(128 mmHg) 1234

7 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección cardiovascular Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

8 Morgan, et al., Am J Hypertens 2001 Porcentaje de Pacientes que Alcanzan una PAS Objetivo < 140 mmHg con Diferentes Clases de AntihipertensivosPlaceboIECA Beta-bloqueadoresBloqueadores Entrada de Calcio Diuréticos Diuréticos 12 18 17 27 23 0 10 20 30 %

9 Estudio Observacional del Efecto de CaAntag* agregado a otros Antihipertensivos McLaughlin et al. Am J Hypertens 2003;16:123A. Abstract P-237. *El Calcioantagonista fue amlodipina P<.001 vs línea base. P<.001 vs línea base. -15.9 -15.9 -15.1 -15.1 -18.1 -18.1 -19.3 -19.3 -17.3 -17.3 -13.9 -13.9 -20 -10 0 Monoterapia/ Sin Terapia Previa (n=421) ACEI/ARB (n=117) -Bloqueador (n=70 ) -Bloqueador (n=70 ) Diurético (n=119) ACE/ARB + diurético (n=165) - Bloqueador + diurético (n=47 ) - Bloqueador + diurético (n=47 ) PAS mm Hg PAS mm Hg

10 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección cardiovascular Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

11 Relación Entre Reducción de PAS e Índices de Accidente Cerebrovascular e IM: Sist-Eur Staessen JA et al. Lancet 1997 ACV Fatal y no FatalIM Fatal y no Fatal Tiempo desde la randomización (años) Eventos/ 100 pacientes Tiempo desde la randomización (años) 0 1 2 3 4 01234 0 1 3 6 2 4 5 01234 Placebo Tratamiento Activo -42% P =0.003 -30% P =0.12

12 Riesgo Relativo de Eventos CV y Mortalidad con CaAntag. vs Placebo Autores del Estudio del Tratamiento para Disminuir la Presión Arterial Colaboració n. Lancet 2000 * Incluye PREVENT y Sist-Eur Los diamantes representan 95% Cl para estimados en grupo del efecto y se centran en el riesgo relativo en grupo Acc. Cerebrovascular ECC IC Eventos CV mayores Muerte CV Mortalidad Total CaAntag (n = 2815) 54 79 41 166 66 141Placebo (n = 2705) 85 96 56 222 89 155 Riesgo Relativo (95% CI) 0.61 (0.44-0.85) 0.79 (0.59-1.06) 0.72 (0.48-1.07) 0.72 (0.59-0.87) 0.72 (0.52-0.98) 0.87 (0.70-1.09) No. de eventos * 0.51.02.0 Favorece placebo Favorece CaAntag

13 Gong L, et al. J Hypertens 1996 Want JG, et al. Arch Intern Med 2000. Reducción (%) ECV por CaAntag. Vs Placebo en Pacientes Hipertensos Chinos Eventos CV Accidentes Cerebrovasculares Mortalidad CV STONE -60 -57 -26 Syst-China -37 -38 -39

14 ASCOT-BPLA: Reducciones Observadas en la Mayoría de Objetivos Primarios, Secundarios y Terciarios Amlodipina perindopril mejor Atenolol bendroflumetiazida mejor 0.500.70 1.001.45 Primario IM no fatal (incl silencioso) + ECC fatal Secundario IM no fatal (exc. silencioso) + ECC fatal Objetivo coronario total Total eventos y procedimientos CV Todas las causas de mortalidad Mortalidad CV Accidente cerebrovascular fatal y no fatal Insuficiencia cardíaca fatal y no fatal Terciario IM Silencioso Angina inestable Angina estable crónica Enfermedad arterial periférica Arritmias que amenazan la vida Diabetes mellitus inicio reciente Deterioro renal inicio reciente Post hoc Objetivo primario + proc. revasc. coronaria Muerte CV + IM + acc. cerebrovascular 2.00 Proporción Riesgo No Ajustado (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92) Dahlöf B, et al para los investigadores de ASCOT. Lancet 2005

15 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección –Proporciona control adecuado de la presión sanguínea –Los estudios INSIGHT y ACTION muestran una protección CV importante Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

16 Objetivos Totales y Selectos Curvas de Índice Acumulativo de Eventos Brown MJ et al. Lancet 2000 Nifedipina OROS HCTZ/Amilorida

17 Objetivos Individuales Totales y Selectos Curvas de Índice Acumulativo de Eventos Brown MJ et al. Lancet 2000 Nifedipina OROS HCTZ/Amilorida

18 Poole-Wilson PA, et al., Lancet 2004 NifedipinaPlacebo 0123456 Tiempo en estudio (años) 0 10 20 30 4050 Proporción con evento Número en riesgo NifedipinaPlacebo 382538403732374636513666356835823478348329662963386394 Muerte, IM, RA, CVA, HF, PREV, CAG, PCI, CABG Muerte, IM, RA, CVA, HF, PREV Muerte, IM, CVA Muerte p = 0.0012 p = 0.54 p = 0.86 p = 0.41 ACTION: Tiempo hasta la Primera Incidencia de Eventos Clínicos

19 ACTION: Efectos de Nifedipina OROS en Objetivos Clínicos -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 ACV- Debiltante ICAPAngioCABGPTCA -22 -29 -14 -18 -21 -8 Cambio en Porcentaje * * * -28 ACV/ AIT * Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004

20 Lubsen J, et al. J Hypertens 2004 ACTION: Efecto de Nifedipina OROS en Pacientes Hipertensos con Angina Sintomática (n = 3977)

21 Nifedipina de Acción Prolongada vs. otros CaAntag Estudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 100 pacientes Croom KF, Wellington K. Drugs 2006

22 Estudios de Eficacia en personas de edad avanzada Estudios que utilizan Nifedipina de liberación modificada. Doble ciego, paralelos con más de 50 pacientes Croom KF, Wellington K. Drugs 2006 168 pacientes. 24 semanas 139 pacientes. 18 semanas -29 -18 -27 -18 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 SBPDBP N-ORIS 30-60 LERC 5-10 -22 -12 -21 -13 -25 -20 -15 -10 -5 0 SBPDBP N-OROS 30-120 AML 5-10

23 Frecuencia Cardíaca en Estudios de Resultados INSIGHT –Ninguna diferencia entre Nifedipina y Co-amilozida ACTION –Incrementa en 1 lpm con respecto al placebo JMIC-B –Sin diferencias entre Nifedipina y Enalapril en 12 meses Brown MJ, et al. Lancet 2000 Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004 Yui Y, et al. Hypertens Res 2004

24 Nifedipina Retard (20mg) Nifedipina OROS (60mg) Cápsula de Nifedipina (20mg) 200150100500 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (h) Conc. en Plasma (ng/ml) Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en Perfiles de Tiempo de Concentración: Pacientes Hipertensos Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

25 Nifedipina OROS (60mg) Nifedipina Retard (20mg) Cápsula de Nifedipina (20mg) 50403020100-10 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (h) Frecuencia cardíaca (latidos/min) Efecto de la Formulaciones de Nifedipina en Respuestas de Frecuencia Cardíaca – Corregido con Placebo: Pacientes Hipertensos Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

26 bolus infusion 10 100 50 bolus & exponential infusion (ng/ml) slow infusion 0 2 4 6 8 10 12 time (hrs) Plasma Concentration-Time Profile for Nifedipine with Two Different IV Infusion Regimens Kleinbloesem et al 1987

27 bolus infusion slow infusion mmHg bpm HEART RATE DIASTOLIC BP bolus & exponential infusion 2520151050-5-10 0-5-10-15 0 2 4 6 8 10 12 time (hrs) Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on Blood Pressure & Heart Rate Kleinbloesem et al 1987

28 Nifedipine OROS (60mg) Nifedipine Retard (20mg) Nifedipine Capsule (20mg) 50-5-10-15-20-25-30 0 4 8 12 16 20 24 Time (h) Systolic BP (mmHg) Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP Responses – Placebo-Corrected : Hypertensive Patients Meredith & Elliott 2004

29 Push-Pull Osmotic Pump Formulation BEFORE OPERATION osmotic drug core polymeric push compartment semi- permeable membrane delivery orifice

30 BEFORE OPERATION osmotic drug core polymeric push compartment semi- permeable membrane delivery orifice DURING OPERATION expanding polymeric push compartment Push-Pull Osmotic Pump Formulation

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32 Ambulatory BP Responses to Nifedipine OROS Nifedipine LA 30mg SYSTOLIC BP Baseline 180170160150140130120110 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 1 0 time (h) SBP (mmHg) SBP (mmHg) Zancheti et al 1994

33 Adalat Capsules Adalat Retard Tablets Adalat LA Tablets The Evolution of ADALAT

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37 La Nifedipina restablece la vasodilatación dependiente del endotelio en pacientes hipertensos Schiffrin EL, Deng LY. J Hypertens 1996 0 25 50 75 100 Dilatación de arterias pequeñas (%) AtenololPacientesHipertensosPacientesNormotensos * ** Nifedipina *p<0.05 vs pacientes normotensos **p<0.01 vs pacientes normotensos o nifedipina

38 Nifedipina (2 años) ENCORE: Influencia de Nifedipina en la Función Endotelial Coronaria en Pacientes con Enfermedad Coronaria -5 0 5 10 15 20 25 % cambio en diámetro de lumen durante Ach Todos los pacientesPacientes registrados después del reinicio 6.9 18.3 -0.95 17.5 (n=108)(n=113)(n=41)(n=76) Placebo P=0.0007P<0.0001 Schellekens S, Verheught FWA. ESC Hotline sessions 2004

39 Nifedipina bloquea el avance del espesor de la Intima Media Nifedipina Hidroclorotiazida + amilorida Avance del espesor medio de íntima (mm/años) 0.0080.0060.0040.0020–0.002 Año 2 Año 3 Año 4 Fin del Estudio * ** ** ** *p<0.01, **p<0.001 vs cero dentro del grupo de tratamiento Simon A, et al. Circulation 2001

40 OLeary DH, et al. N Engl J Med 1999 1er quintil 2do quintil 3ro quintil 4to quintil 5to quintil 01234567 Años 70 80 90100 Índice Acumulativo Libre de Evento Índices Acumulativos Libres de Evento para el Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al Quintil de IMT Combinado Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos, de 65 años de edad o mayores

41 Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003 Regresión de LVH Meta-análisis de 80 Estudios Randomizados, Doble Ciego -25-20-15-10-50 % cambio ** * ARB Inhibidor de ECA -bloqueador Bloqueador del Canal de Calcio Diurético * p < 0.01 ** p < 0.05

42 INSIGHT: Efecto en Progresión de Puntaje Máximo Total de Calcio Incremento (%) Línea Base 0 25 50 75 100 Año 1 Año 2 Año 2 Año 3 p = 0.02 Motro M, Shemesh J. Hypertension 2001 HCTZ / Amilorida Nifedipina OROS

43 Favorece nifedipina OROSFavorece co-amilozida 0.75 1.0 1.5 Proporción de Probabilidades (95% CI) Creatinina en suero elevada Deterioro Creatinina Cl Bayer HealthCare AG, datos en archivo. INSIGHT: Resultados primarios en pacientes con diferentes índices de línea base de función renal

44 INSIGHT: La Nifedipina preserva la función renal *p<0.05 Brown M, et al. Lancet 2000 De Leeuw PW, et al. Arch Intern Med 2004 Índide de filtración glomerular estimada (mL/min) 8075706560 Línea Base Año 1 Año 2 Año 3 Fin del estudio *Nifedipina Hidroclorotiazida + amilorida

45 Investigador reporta reacción adversa 1.8 4.6 % de Pacientes p < 0.01 6 5 4 3 2 1 0 Nifedipina OROSCombinación de Diuréticos INSIGHT: Función Renal Función Renal Deteriorada Brown M, et al. Lancet 2000

46 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

47 Riesgo Mayor de Diabetes de Inicio Reciente con Tratamiento Convencional (D/BB) con Tratamiento Convencional (D/BB) * Estadísticamente importante Riesgo de DB de origen reciente (%) ComparaciónDuraciónEstudio(años) ACEI6.1ACEI5.0ACEI4.9CA4.5CA3.5CA4.9CA5.0CA2.7ARB4.8ARB3.7ARB1.0 +12.3 +4.2 +43.2 +14.9 +29.6 +18.4 +1.5 +14.5 +33. 0 +23.3 +90.0 CAPP STOP II ALLHAT NORDIL INSIGHT ALLHAT INVESTLIFE SCOPE ALPINE * * * * * * * +45.0 * +47.0 * CA3.3ACEI4.1 ANBP 2 ASCOT HCTZ + Amilorida Mancia G, et al. J Hypertens 2006

48 Reacciones Metabólicas Adversas* Glucosa, Lípidos, Ácido Úrico % de Pacientes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 Hiperglicemia p<0.01 Hipercolesterolemia p<0.01 Hiperuricemia p<0.01 5.6 5.9 1.3 7.7 6.4 7.6 * Reportado por el investigador Brown M, et al. Lancet 2000 INSIGHT: Menos alteraciones metabólicas con Nifedipina OROS Nifedipina OROS Combinación diuréticos

49 INSIGHT: Incidencia de Nueva Patología* % de Pacientes 0 2 4 6 1.3 3.0 2.1 5.3 Gota 1 Trastorno Vascular Periférico 1 p < 0.01 4.3 5.6 Diabetes 2 p = 0.01 *o Recurrencia; 1 Reportado por el investigador; 2 definición de la OMS de medición de glucosa al azar >11.0 mmol/l o utilización de medicamentos antidiabéticos Brown M, et al. Lancet 2000 Nifedipina OROS Combinación Diuréticos

50 INSIGHT: Trastornos de Electrolitos* Valores fuera del rango normal del laboratorio local en seguimiento anual % de Pacientes Hipopotasemia Hiponatremia 5 10 15 20 25 30 0 p < 0.01 12.4 9.8 26.2 24.9 Brown M, et al. Lancet 2000 Nifedipina OROS Combinación Diuréticos

51 Mayor riesgo vascular / renal Mayor riesgo de desarrollar diabetes Sujetos con síndrome de obesidad/metabólico Una población de pacientes de rápido crecimiento Necesidad de terapia combinada: Máxima eficacia con menos medicamentos Seguro Una vez al día Menos efectos secundarios Metabólicamente neutral o medicamentos benéficos

52 Agenda La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal

53 Diuréticos Inhibidores ECA Antagonistas de Calcio Bloqueador de receptor AT 1 ß-bloqueadores 1 -bloqueadores 1 -bloqueadores Lineamientos ESH/ESC Adaptado de: Comité de Lineamientos. J Hypertens 2003

54 Nifedipina OROS en combinación con atenolol en angina estable crónica Toal CB et al, Can J Cardiol 1999 * p<0.05 vs placebo # p<0.05 vs nifedipina OROS 30 mg Cambios en el tiempo desde la línea base hasta el inicio de 1 mm ST depresión segmento * # * Se agregó Placebo o nifedipina OROS al atenolol 50 mg si los pacientes seguían sufriendo angina

55 Efectos de Nifedipina OROS y medicamentos cardiovasculares adicionales Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004 Número de pacientes Nifedipina/placebo Número de pacientes con evento (índice*) Nifedipina / placebo Todo Con B-bloqueo al inicio No Sí Con hipolipemiantes al inicio No Sí Con Inhibidor ECA ó ARAII al inicio No Sí Favorece Nifedipina Favorece Placebo

56 DM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHT Monoterapia, dosis baja Monoterapia, dosis alta Terapia combinada TODOS Nifedipina ORIS 32 (4.2%) 32 (4.2%) 29 (3.7%) 29 (3.7%) 104 (6.0%) 5.4%Coamilozida 31 (3.9%) 31 (3.9%) 58 (8.2%) 58 (8.2%) 145 (8.5%) 7.0% Bayer, datos en archivo

57 Combinación IECA & CA Distinto mecanismo de acción Mejora la eficacia antihipertensiva Tos / taquicardia / edema pretibial / rubor Tos / taquicardia / edema pretibial / rubor Mayor protección tisular (por ejemplo, ¿riñón? ¿corazón?) Presentado por Mancia G, Prague 2007

58 Perfil de PA 24 h antes y después de administrar Nifedipina OROS y Losartan solos y en combinación Nifedipina OROS (n = 100) Nifedipina OROS (n = 100) Losartan (n = 100) Losartan (n = 100) Nif OROS + Los(n = 100) Nif OROS + Los(n = 100) Kuschnir et al. J Cardiovasc Pharmacol 2004 Línea Base

59 NICE Combi Estudio Terapia combinada de Nifedipina (liberación controlada) y dosis baja de candesartan en pacientes con hipertensión esencial Nifedipine and Candesartan Combination Combinación de Nifedipina y Candesartan (Estudio NICE COMBI) Hasebe N, et al. J Hypertens 2005

60 Diseño: Pacientes y Métodos : Los pacientes con hipertensión esencial que no lograron la PA* objetivo después de 8 SEMANAS de tratamiento de línea base con 8 mg/día de candesartan. Objetivo: Comparar la eficacia clínica de la terapia combinada en dosis baja con nifedipina (CR) (20 mg/día) más candesartan (8 mg/día) VERSUS monoterapia con candesartan titulado hacia arriba (12 mg/día) (Randomizado, doble ciego). *PA Objetivo 20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg Candesartan 8 mg/día Candesartan 12 mg/día Candesartan 8 mg/día Nifedipina CR 20 mg/día + Tratamiento Línea Base: 8 sems Doble ciego: 8 sems Estudio NICE-Combi

61 Estudio NICE Combi Presión Sanguínea Adaptado de Hasebe N, et al. 2005 Dosis de Candesartan titulada arriba Combinación Línea BaseTratamiento Doble Ciego PA Sistólica PA Diastólica Frecuencia Cardíaca Tiempo (semanas)

62 Titulación n=128 Combinación n=130 PAS PAD Titulación n=128 Combinación n=130 P=0.0025 P=0.0164 Estudio NICE Combi Índices de Logro de PA objetivo. Adaptado de Hasebe, et al. 2005

63 Conclusi ó n En pacientes con hipertensi ó n esencial, la terapia combinada en dosis baja con nifedipina CR y candesartan fue: –Significativamente m á s eficaz que la monoterapia titulada con candesartan … en t é rminos de control de presi ó n sangu í nea y protecci ó n renal. – Superior … es decir mayor eficacia cl í nica y menor costo incremental del tratamiento … en relaci ó n con la monoterapia titulada con candesartan. Hasebe N, et al. J Hypertens. 2005 Fujikawa K, et al. Hypertens Res 2005 Estudio NICE-Combi

64 Estudio ADVANCE Combi Terapia Combinada de Nifedipina de Liberaci ó n Controlada y Valsartan en Pacientes con Hipertensi ó n Esencial ADalat CR and VAlsartaN Cost-Effectiveness Combination Study Estudio de Combinaci ó n de ADalat LC y VAlsartaN Costo-Eficacia (Estudio ADVANCE Combi) Saito I, et al. Hypertens Res 2006

65 N 40mg + V 80mg N 40mg + V 40mg N 20mg + Valsartan (V) 40mg Nifedipina CR (N) 20mg W/O A 5mg + V 80mg A 5mg + V 40mg A 2.5mg + Valsartan (V) 40mg Amlodipina (A) 2.5mg Randomización 16s12s8s4s0s-2s y más Diseño: Pacientes y participantes: Pacientes no tratados o pacientes tratados que no lograron la presión arterial objetivo* con tratamiento previo con antihipertensivos. Objetivo: Comparar la eficacia de dos terapias basadas en CaAntag en combinación con un ARAII en pacientes con hipertensión esencial. *PA Objetivo 20-59 años, <130/85 mmHg : 60-69 años, <140/90 mmHg : 70-79 años, <150/90 mmHg Estudio ADVANCE Combi Si no se logró el nivel objetivo, el medicamento se cambio al siguiente paso. Saito I, et al. Hypertens Res 2006

66 Caracter í sticas del paciente de l í nea base Hombre Mujer Edad<60 años >60 años Promedio Medicamento antihipertensivo previo P.S. (mmHg) Nifedipina CR (n=245) 152 (62.0%) 93 (38.0%) 141 (57.6%) 104 (42.4%) 57.5±10.7 125 (51.0%) 162 ± 13/ 100 ± 9.1 Amlodipina (n=260) 169 (65.0%) 91 (35.0%) 151 (58.1%) 109 (41.9%) 56.3±11.0 130 (50.0%) 162 ± 13/ 102 ± 8.0 valor p n.s. Estudio ADVANCE Combi Saito I, et al. Hypertens Res 2006

67 Presión sanguínea y frecuencia del pulso Estudio ADVANCE Combi Nifedipina CRAmlodipina Saito I, et al. Hypertens Res 2006

68 Índices de logro de PA objetivo p<0.001 Estudio ADVANCE Combi Saito I, et al. Hypertens Res 2006

69 Conclusi ó n En pacientes con hipertensi ó n esencial, la combinaci ó n basada en nifedipina CR fue superior a la combinaci ó n basada en amlodipina … en t é rminos de: –Reducciones de PA significativamente mayores e í ndices significativamente m á s altos para el logro de presiones sangu í neas objetivo. –Ahorros significativos en costos durante el tratamiento, y en particular, para aquellos pacientes que llegan a la presi ó n sangu í nea objetivo. Estudio ADVANCE Combi Saito I, et al. Presentado en la Sociedad Internacional de Hipertensión Reunión Internacional de Expertos en Hipertensión, Fukuoka, Japón, >

70 Nifedipina Oros : el medicamento preferido para hipertensión Primera línea –control eficaz de PA –gran evidencia en enfermedades CV –sin efectos metabólicos adversos –beneficios farmacológicos adicionales Combinación ideal –con beta bloqueadores –con inhibidores ECA –con ARBs Adecuado para todo tipo de pacientes hipertensos, incluyendo aquellos con –Diabetes o síndrome metabólico –nefropatía/enfermedad renal –enfermedad de la arteria coronaria

71 Resumen La protección cardiovascular depende principalmente de la reducción de la presión sanguínea Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen eficazmente la presión sanguínea La terapia antihipertensiva con bloqueadores de Canales de Calcio está claramente relacionada con una reducción en eventos cardiovasculares Nifedipina de acción prolongada cuenta con una gran evidencia de protección cardiovascular Nifedipina protege ya en las primeras etapas de continuo CV Nifedipina no tiene efectos metabólicos indeseables Nifedipina: la combinación antihipertensiva ideal