DAVID HUMBERTO MARMOLEJO CASTAÑEDA RESIDENTE ONCOLOGÍA MÉDICA Eficacia de tratamientos de Inmunoterapia en pacientes >65a afectos de tumores de cabeza y cuello DAVID HUMBERTO MARMOLEJO CASTAÑEDA RESIDENTE ONCOLOGÍA MÉDICA DAVID MARMOLEJO*, ORIOL MIRALLAS*, GUILLERMO VILLACAMPA, RODRIGO DIENSTMANN, ELENA GARRALDA, ENRIQUETA FELIP, IRENE BRAÑA, ALBERTO HERNANDO-CALVO. Buenas tardes a todos; Agradecimiento al comité científico por escoger nuestro abstract como ponencia oral Esta presentación es fruto del trabajo de todos los autores *Ambos autores contribuyeron como coautores

Conflictos de interés Sin conflictos de interés.

Introducción Los tumores de cabeza y cuello constituyen la 6ª causa de cáncer a nivel mundial.1-2 Factores de riesgo: Tabaco, Alcohol, VPH (orofaringe) .1-2 La inmunoterapia como agente único o en combinación con quimioterapia se ha posicionado como 1ra línea de tratamiento (Keynote-048) .3 Envejecimiento poblacional progresivo  Inmunosenescencia… 1. GLOBOCAN 2018 2. NCCN Guidelines. Version 3,1 Sep 16 2019. 3. D. Rischin et al. ASCO 2019. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 6000). Sabemos, que el conjunto de tumores de cabeza y cuello pueden llegar a constituirse como el 6to diagnóstico más común de cáncer. Resaltando las variaciones epidemiológicas geográficas en relación a la exposición a los posibles factores de riesgo (siendo los principiales y más comunes el Tabaco, consumo de Alcohol, infecciones por VPH, EBV…).   También sabemos, y claramente muy importante, la población anciana representa un grueso de la población con cáncer. Estimándose un envejecimiento poblacional en los años venideros llevando a esta patología a constituirse como una posible primera causa de morbi-mortalidad. Entendemos que la SENECTUD conlleva varios cambios fisiológicos que en cuanto a nivel inmune favorecerán el desarrollo de neoplasias como también la progresión de éstas y por otro lado posibles reacciones de AUTOINMUNIDAD

Checkmate-141 Keynote-040 1. Ferris RL et al. N Engl J Med (2016). Events, n Median OS (95% CI) Nivolumab 133 7.5 (5.5-9.1) SOC 85 5.1 (4.0-6.0) Events, n Median OS (95% CI) Pembrolizumab 179 8.4 (6.5-9.4) SOC 201 7.1 (5.9-8.1) NIVOLUMAB overall survival for the entire study population was significantly longer in patients treated with nivolumab (median 7.7 versus 5.1 months, one-year survival rate 34.0 versus 19.7 percent, HR 0.71, 95% CI 0.55-0.90). The objective response rate was also increased with nivolumab (13.3 versus 5.8 percent). ●In a prespecified exploratory analysis, overall survival was significantly increased with immunotherapy in patients with PD-L1 expression ≥1 percent (8.7 versus 4.6 months, HR 0.55, 95% CI 0.36-0.83). Overall survival was not significantly increased in patients with PD-L1 expression <1 percent (HR 0.89, 95% CI 0.54-1.45). ●In a post hoc exploratory analysis, overall survival was significantly increased in patients with HPV positive tumors treated with immunotherapy (median 9.1 versus 4.4 months, HR 0.56, 95% CI 0.32-0.99). The difference in overall survival was not statistically significant in those with HPV negative tumors (median 7.5 versus 5.8 months, HR 0.73, 95% CI 0.42-1.25). PEMBROLIZUMAB The following were reported with a median follow-up over seven months: ●Patients treated with pembrolizumab had fewer adverse events (63 versus 84 percent) but more immune-related toxicity (eg, hypothyroidism, pneumonitis).  ●Although not statistically significant, more patients assigned to pembrolizumab had tumor responses (15 versus 10 percent). These responses were more durable (median duration of response 18 versus 5 months). ●For the group as a whole, pembrolizumab modestly improved overall survival (12-month survival 37 versus 27 percent, median survival 8.4 versus 6.9 months, hazard ratio [HR] 0.80, 95% CI 0.65-0.98). ●In a prespecified exploratory analysis, the survival benefit was demonstrated in the 26 percent of patients who had programmed death ligand 1 (PD-L1) expression ≥50 percent (HR 0.53, 95% CI 0.35-0.81), whereas it was not statistically significant in those with PD-L1 expression <50 percent (HR 0.93, 95% CI 0.73-1.17).   1. Ferris RL et al. N Engl J Med (2016). 2. E W Cohen et al. Lancet (2017).

Introducción Altered antigen-uptake and presenting functions Reduced T cell activation PRIMING AND ACTIVATION OF T CELLs Decreased release of tumor antigens ANTIGEN PRESENTATION BY APCS (DCS, MACROPHAGES) TRAFFICKING OF T CELLs TO TUMOUR SITE MIGRATION OF T CELLs INTO TUMOUR SITE RELEASE OF TUMOUR ANTIGENS Reduced T cell trafficking abilities LYSIS OF TUMOUR CELLS RECOGNITION OF TUMOUR CELLs BY ACTIVATED T CELLs Impaired elimination of tumour cells A resalta dentro de los cambios (MEDIANTE LA PRESENTE IMAGEN) como se altera a nivel del primer paso del ciclo inmunitario con la DISMINUCIÓN EN LA LIBERACIÓN DE ANTÍGENO tumorales con la consecuente alteración en la captación y posterior presentación de antígenos. Esto acompañado de una ACTIVACIÓN CELULAR REDUCIDA (reducción de la producción y maduración celular; reducida la expresión de moléculas coestimuladoras y reducida la respuesta a citoquinas y quimoquinas conllevando a una reducida migración y reclutamiento celular al sitio tumoral; además que presentan una CAPACIDAD DE CITOTOXICIDAD REDUCIDA). A todo lo anterior, le sumamos el estado pro-inflamatorio de los adultos mayores; como otro agente agravante, que contribuye al decrecimiento de la capacidad inmunológica en ésta población. Todos estos cambios pueden tener un impacto negativo en la eficacia de la inmunoterapia. Adapted from Daste A. Et al. Eur J Cancer. 2017.

Eficacia de la inmunoterapia (ICIs) en pacientes >65a El beneficio en OS con ICI se observó tanto en pacientes jóvenes como en mayores. En este nuevo escenario, y con estudios en curso evaluando otros fármacos de inmunoterapia, al revisar la literatura lo primero a resaltar que se encuentra es la baja representación de la población mayor dentro de la mayoría de los estudios. Sin embargo, dentro de lo publicado se encuentra este metanálisis que analizó un conjunto heterogéneo de tumores, tratados con inmunoterapia; para un total de más de 5000 pacientes, un total de 9 ensayos clínicos randomizados controlados, estratificándose la población por edad (cut-off 65a)y que en el cual como apreciamos en el Forest-Plot, se muestra que NO HAY diferencia entre los grupos poblaciones en cuanto a beneficio en OS con el tratamiento de inmunoterapia. PubMed and the ASCO databases were searched up to September 2015. We included randomized controlled trials (RCTs) of ICIs (ipilimumab, tremelimumab, nivolumab and pembrolizumab) reporting subgroup comparison of overall survival (OS) and/or progression-free survival (PFS) based on age cutoffs. The summary hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) were calculated. A total of 5265 patients from nine RCTs of ICI were included. When patients are dichotomized into younger and older groups with an age cut-off of 65–70 years, ICIs improved OS in both younger (HR, 0.75; 95% CI, 0.68–0.82) and older (HR, 0.73; 95% CI, 0.62–0.87) groups. An improvement in PFS was observed in younger (HR, 0.58; 95% CI, 0.40–0.84) and older (HR, 0.77; 95% CI, 0.58–1.01) patients. Subgroup analyses according to ICI and tumor type showed a consistent survival benefit in both younger and older groups except for the subgroup of older patients treated in 4 trials of anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) monoclonal antibody (HR, 0.86; 95% CI, 0.41–1.83). Nishijima et al. Cancer Treatment Reviews 45 (2016).

Resultados Objetivo Métodos Conocer eficacia y seguridad de la inmunoterapia en pacientes ≥65a con tumores de cabeza y cuello Métodos Análisis retrospectivo de pacientes ≥65 años con tumores de cabeza y cuello recurrente o metastásico tratados con Inmunoterapia entre 2015-2019  Variables clínico-patológicas (valor de la LDH, dNLR, Alb, Nº líneas previas) Variables moleculares Incidencia de efectos adversos Por lo que nuestro objetivo.. Ratio neutrófilos/linfocitos Moleculares como el p16, % de PD-L1

Resultados Resultados Características de los pacientes (n = 32) Edad (años) Media 70 (65 – 84) Género Mujeres 3 9% Varones 29 91% ECOG 0-1 ≥ 2 Líneas previas de tratamiento < 2L 16 50% ≥ 2L Ensayo clínico Si No Tratamiento Monoterapia 22 69% Combinación 10 31% Tabaquismo Si 31 97% No 1 3% Alcohol 25 78% 7 22% Albúmina (g/dL) < 4 14 44% ≥ 4 18 56% P16 (Inmunohistoquímica) Positivo 2 6% Negativo 13 41% Desconocido 17 53% PD-L1 (DAKO22C3) 29 91%

Resultados Supervivencia Global (SG) Y en cuanto a SG siendo de aprox 15m. Siendo estos puntos de corte significativos Una albúmina >4 y un dNLR <3,5 previo al tratamiento con inmunoterapia otorga una mayor OS, siendo estadísticamente significativo en en dNLR y OS.

Resultados SLP Y como resultados obtuvimos una PFS de 7.5m; y una tendencia positiva en pacientes que presentaban una Alb> 4 y un ratio neutroflos/linfocitos <3.5

Resultados TR ORR = 66.6% ORR = 12.5% Y en cuanto a la TASA RESPUESTA OBJETIVA

Eventos adversos Presentaron irAES G≥2: 25% de los pacientes 2 pacientes toxicidad G5. No existieron diferencias significativas en cuanto a SG y SLP en irAES G ≥2 segura con un 25% irAES ≥2.

Conclusión La inmunoterapia en pacientes ancianos parece un tratamiento eficaz y con un perfil de toxicidad superponible a los publicados en la literatura en los ensayos pivotales. En nuestra cohorte biomarcadores como dNLR y albumina con el punto de cohorte propuesto parecen asociarse con mejor SLP y SG. Otros factores como LDH o la incidencia de efectos adversos no se asociaron con el pronostico de nuestros pacientes en parte probablemente limitado por el escaso tamaño muestral Como otras limitaciones de nuestro estudio estudio se trata de un estudio retrospectivo y con una población seleccionada. Poco tamaño muestral en nuestros datos

Nuestro tamaño muestral fue pequeño Se incluyeron combinaciones de ICIs Y la optimización del punto de corte se realizó mediante una curva ROC con los valores de nuestra población