A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF INFRARED COAGULATION ABLATION VERSUS ACTIVE MONITORING OF INTRA-ANAL HIGH-GRADE DYSPLASIA IN ADULTS WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS INFECTION: AN AIDS MALIGNANCY CONSORTIUM TRIAL Stephen E. Goldstone, Shelly Y. Lensing, Elizabeth A. Sitier, Teresa Darragh, Jennette Y. Lee, Annemieke van Zante, Naomi Jay, J. Michael Berry- Lawhorn, Ross D. Cranston, Ronald Mitsuyasu, David Aboulafia, Joel M. Palefsky, and Timothy Wilkin July, 2018

INTRODUCCIÓN Las lesiones anales intraepiteliales escamoses de alto grado (high-grade squamous intraepithelial lesions HSIL) son precursoras del cáncer anal. El tratamiento de HSIL se cree que evita el desarrollo de cáncer anal invasivo. Tto de elección es la ablación dirigida por anuscopia de alta resolución (AAR): coagulación con infrarojos (infrared coagulation: IRC) y electrocauterización. IRC: necrosis por coagulación termal. Curación con mínima cicatrización. 2 aspectos a tener en cuenta: Alta recurrencia (65% en 203 días). Regresión espontanea: 23.5 por 100 py. No existen estudios randomizados que comparen el tratamiento de HSIL vs no tratamiento.

METODOLOGÍA 7 trial sites de EUA AIDS Malignancy Consortium AAR con anestesia local IRC sobre todas las lesiones índice Control cada 3 meses Rama de tratamiento: Ablación HSIL con IRC Pacientes VIH - Edat >27 años -1-3 lesiones HSIL anales (lesiones índice), < 15 mm de diámetro Randomización 1:1 Rama de monitorización activa Control cada 3 meses Reclutamiento de 2011 a 2014

METODOLOGÍA Criterios de inclusión/exclusión

PROCEDIMIENTOS Seguimiento de 2 años Rama TRATAMIENTO ACTIVO (TA): Ablación HSIL con IRC: Visita cada 3 meses: Examen digital anorectal. Citología anal. AAR con biopsia de áreas sospechosas HSIL. Ablación con IRC de lesiones índice. 12 y 24 meses se realizan biopsias de las lesiones índice, aunque no haya visualización de lesiones. Después de la ablación se definen 3 situaciones: HSIL en el lugar de tratamiento: recurrencia. HSIL en otro lugar de la mucosa anal: metacrhonous. No HSIL: aclaramiento. Diario de síntomas de los 10 días siguientes al tratamiento. Rama de MONITORIZACIÓN ACTIVA (MA) Visita cada 3 meses: Examen digital anorectal. Citología anal. AAR con biopsia de áreas sospechosas de progresión a cáncer invasivo. 12 meses se realizan índice, aunque no haya visualización de lesiones y zonas sospechosas de HSIL. Se da la opción a los 12 meses de tratar las lesiones de HSIL con IRC.

END POINTS DEL ESTUDIO Biopsias anales se clasifican: (análisis local y centralizado). No evidencia de lesiones intraepiteliales. LSIL (anal intraepitelial neoplasia grade 1). HSIL (anal intraepitelial neoplasia grade 2 o 3). Cáncer invasivo. END POINT PRIMARIO Aclaramiento completo de las lesiones índice (CILC) al mes 12. Rama tratamiento: no detección de HSIL en ninguna de las lesiones índice. Rama monitorización activa: regresión de todas las lesiones índice a LSIL o normal. Aclaramiento parcial de las lesiones índice (PILC) : resolución de ≥ 1 lesiones índice (pero no todas). El análisis también se realiza a los 24 meses.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Análisis por intención de tratar (se incluyen todos los pacientes randomizados). Se considera fracaso al end point primario pacientes que no acuden al mes 12 o tienen ≤ 1 biopsia realizada al mes 12. Tamaño muestral: asumiendo CILC 50% en rama de tratamiento y 20% rama de monitorización. N=60 en cada rama. Se compara el % de pacientes con CILC y PILC en cada rama: Test de Mantel-Haenszel. Se calcula el riesgo relativo de la respuesta en cada rama así como los factores predictores de CILC ajustado a extensión de la lesión, estado de VIH… Kaplan-Meier para analizar la recurrencia de HSIL después del tratamiento.

RESULTADOS CARACTERÍSTICAS BASALES

FLOW DIAGRAM END POINT PRIMARIO 176 participantes evaluados 121 participantes randomizados N=60 rama tratamiento Visita mes 12 n= 54; n= 52 biopsias válidas N=60 rama monitorización activa Visita mes 12 n=57 mes 12; todas biopsias válidas END POINT PRIMARIO 1 abandono antes visita basal 6 discontinuaciones: 3 abandonos, 1 pérdida, 1 efecto adverso, 1 no visualización lesión índice 3 discontinuaciones por abandono Visita mes 24 n= 37 Visita mes 24 n= 43 N=53 crossover a IRC y 35 se trataron. 10 discontinuaciones por abandono o pérdida de seguimiento 15 discontinuaciones por abandono o pérdida de seguimiento y 2 por inicio anticoagulación

RESULTADOS 53% 1 ablación, 30% 2 ablaciones, 15% 3 ablaciones 30% de regresión HSIL espontánea NINGUNA PROGRESIÓN A CÁNCER

RESULTADOS PREDICTORES DE CILC A LOS 12MESES

RESULTADOS PROBABLILIDAD DE RECURRENCIA DE HSIL 35 pacientes MA se trataron con IRC a partir del mes 12. 83% CILC y 80% estaban libres enfermedad al mes 24 (sin diferencias respeto la rama de IRC) Probabilidad de recurrencia de HSIL en rama de AM después 12 m y IRC 13% a los 6 m 37% a los 12 m Probabilidad de recurrencia de HSIL en rama de IRC 37% a los 6 m 48% a los 12 m 58% a los 24 m

RESULTADOS EFECTOS ADVERSOS

DISCUSIÓN Primer estudio randomizado, prospectivo que compara una rama de tratamiento con infrarrojos con una rama de monitorización activa en pacientes VIH con HSIL del canal anal. A los 12 meses la rama de tratamiento se asoció a una mayor probabilidad de aclaramiento de lesiones índice (total, parcial), así como de estar libre de HSIL. Probabilidad de recurrencia a los 12 meses fue del 48%, similar a estudio previo (53%). Regresión espontánea del 30%. Similar a estudio previo (25%). Sugiere que pacientes con HSIL poco extenso se puede valorar no tratar durante el primer año. Factores que afectan favorablemente a la respuesta: tratamiento activo, tener una única lesión de HSIL, experiencia del médico. Se ha observado morbilidad relacionada con el tratamiento, pero no se han observado efectos adversos serios relacionados con el tratamiento. No se observó ninguna progresión a cáncer (tiempo de seguimiento corto, enfermedad poco avanzada).

DISCUSIÓN LIMITACIONES Rama monitorización activa, más pacientes con 2-3 lesiones índice. Se han incluido pacientes con lesiones pequeñas (más probabilidad de respuesta al tratamiento y regresión). Pacientes incluidos: en TAR, buenos CD4, raza blanca y hombres. No generalizable. CONCLUSIONES Ablación con IRC de las lesiones de HSIL del canal anal se asocia a una mayor probabilidad de resolución completa o parcial que MA, en pacientes con pocas lesiones y pequeñas. El retraso de tratamiento de 1 año, en pacientes con poca extensión de la enfermedad, no afecta al pronóstico/evolución y evita el tratamiento de algunos pacientes.