Burgos Peña Margarita Rosa Escuela de Medicina 1

DEFINICIÓN transmitida por mosquitos del género Aedes, principalmente por Aedes aegypti, que constituye hoy la arbovirosis más importante a nivel mundial en términos de morbilidad, mortalidad y afectación económica EL MOSQUITO [INTERNET]. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD [CITED 12 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: 2 El virus posee cuatro serotipos (DENV1, DENV2, DENV3, DENV4) los más frecuentes DENV1 y DENV2, y la población más afectada fueron los menores de 15 años

AGENTE ETIOLÓGICO: TIPO DE VIRUS, FAMILIA, ESTRUCTURA DEL VIRUS L. VELANDIA M, E. CASTELLANOS J. VIRUS DEL DENGUE: ESTRUCTURA Y CICLO VIRAL [INTERNET]. SCIELO.ORG.CO [CITED 12 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: 3  El DENV es un flavivirus que ingresa por endocitosis y se replica en el citoplasma de la célula infectada, originando tres proteínas estructurales y siete proteínas no estructurales, sobre las cuales se conocen sólo algunas de sus funciones en la replicación viral o en la infección. El virus del dengue (DENV) es el agente causal de la enfermedad conocida como dengue, que es la principal enfermedad viral transmitida por artrópodos en el mundo.

L. VELANDIA M, E. CASTELLANOS J. VIRUS DEL DENGUE: ESTRUCTURA Y CICLO VIRAL [INTERNET]. SCIELO.ORG.CO [CITED 12 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: 4 El virus del dengue (DENV), pertenence al serocomplejo dengue es un arbovirus del genero Flavivirus de la familia Flaviviridae.

ARREDONDO-GARCÍA J, MÉNDEZ-HERRERA A, MEDINA-CORTINA H. ARBOVIRUS EN LATINOAMÉRICA [INTERNET]. SCIELO.ORG.MX [CITED 12 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: 5

ESTRUCTURA DEL VIRUS ESTRUCTURA MOLECULAR DEL VIRUS DEL DENGUE. MODIFICADO DE: ANGEL RMD, VALLE JR-D. DENGUE VACCINES: STRONGLY SOUGHT BUT NOT A REALITY JUST YET. PLOSPATHOG. 2013;9(10):E

7 PROTEÍNAS VIRALES ESTRUCTURALES C, prM y E : forma el complejo riboproteico o nucleocápside Prot. M : Asocia a daño tisular sufrido durante la infección Glucoprot. E: Endocitosis interaccion - receptores cél. Principal inmunógeno (estimula Rta. inmune anticuerpos neutralizadores) NO ESTRUCTURALES No estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) NS1 estimula al sistema inmunitario prod Ig pueden estimular lisis por el complemento tanto en células infectadas como no infectadas.

SEROTIPOS  Este serocomplejo está conformado por cuatro serotipos denominados DENV1 a DENV4. Los cuatro serotipos circulan periódicamente en áreas endémicas e hiperendémicas y, sin distinción alguna, todos causan la enfermedad conocida como dengue L. VELANDIA M, E. CASTELLANOS J. VIRUS DEL DENGUE: ESTRUCTURA Y CICLO VIRAL [INTERNET]. SCIELO.ORG.CO [CITED 12 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: 8

EPIDEMIOLOGIA  Intensa transmisión viral con tendencia creciente.  Circulación simultánea de los cuatro serotipos.  Infestación por Aedes aegypti de más del 90% del territorio nacional situado por debajo de los m.s.n.m.  Urbanización incontrolada y el aumento de la población con viviendas inadecuadas. En la Región de las Américas, entre la semana epidemiológica (SE) 1 y la SE 22 de 2019 se notificaron casos de dengue (118,5 casos por habitantes), de los cuales casos (46%) fueron confirmados por criterios de laboratorio. Del total de casos notificados, (0,47%) fueron clasificados como dengue grave y la letalidad reportada fue de 0,02%. 25 de junio de 2019: Dengue – Actualización Epidemiológica

DENGUE [INTERNET]. DENGUE-JFND.BLOGSPOT.COM [CITED 13 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: JFND.BLOGSPOT.COM/ 10

VECTOR: PRINCIPAL, Y OTROS VECTORES  Aedes aegypti es el principal vector de los virus que causan el dengue.  Aedes albopictus, un vector secundario del dengue, puede sobrevivir en regiones más frías.  El desarrollo del embrión dentro del huevo ocurre dentro de dos o tres días dependiendo de la variación de la temperatura del ambiente. 11

HOSPEDERO: COMO ENTRA EL VIRUS DENGUE [INTERNET]. DENGUE-JFND.BLOGSPOT.COM [CITED 13 FEBRUARY 2019]. AVAILABLE FROM: ) El virus se une a la célula huésped. 2) Interacciona con su complejo receptor 3) Entra a través de las vesículas. 4 y 5) en ellas se lleva a cabo la fusión y la liberación del RNA viral. 6) y 7) El RNA es traducido en el citoplasma. 8) El RNA es replicado. MECANISMO DE TRANSMISIÓN DEL VIRUS 9) Las cadenas de polaridad positiva son encapsidadas. 10) Las membranas se cubren. 11) y 12) se liberan por la vía exocitica.

CÓMO SE TRANSMITE  El Aedes aegypti y el Aedes albopictus son los mosquitos transmisores del dengue. Los Aedes aegypti, mosquitos hembras son la principal fuente de transmisión del dengue. Esta especie pica durante el día, con el período de alimentación más activo 2 horas antes y 2 después del amanecer y el atardecer.  El mosquito pica a una persona infectada e ingiere la sangre con el virus del dengue, el cuál se incuba en el mosquito por un período de 8 a 12 días, después del cual el mosquito comienza a transmitir el virus, picando a otras personas. La persona infectada puede presentar síntomas después de 5 a 7 días de la infección. También puede ocurrir la transmisión mecánica cuando el mosquito interrumpe la alimentación en una persona infectada y pasa a alimentarse inmediatamente en un huésped susceptible. Esta forma de transmisión no requiere la incubación de virus. 13

Ciclo de infección

DONDE DE CRÍA 15

SIGNOS Y SÍNTOMAS 16 o Fiebre súbita. o Fuerte dolor en los huesos y articulaciones. o Diarreas, nauseas y vómitos. o Rash cutáneo. o Dolor de cabeza muy intenso. o Dolor retrocular. FACTORES DE RIESGO  Habitar/visitar una zona endémica  adicional: problemas de suministro de agua potable DENGUE GRAVE  Antecedente de infección previa de dengue.  Presencia de algún padecimiento (comorbilidad).  Co-circulación de serotipos.  Serotipo(s) con alto nivel de virulencia.

 Es la única etapa por la que pasan la mayoría de los enfermos.  Variable en duración.  El enfermo va a tener sudoración, astenia o algún decaimiento, toda esta sintomatología es transitoria.  Se caracteriza por fiebre alta que Coincide con la extravasación de plasma. Manifestación más grave: choque, que se evidencia con frialdad de la piel, pulso filiforme, taquicardia e hipotensión. Pueden presentarse: hemorragias digestivas, alteraciones hepáticas y quizás de otros órganos. El hematocrito se eleva en esta etapa y las plaquetas que ya venían descendiendo alcanzan sus valores más bajos. Etapa febril Se hace evidente la mejoría del paciente. En ocasiones hay un estado de sobrecarga líquida, así como alguna coinfección bacteriana. Etapa de recuperaciónEtapa crítica CURSO DE LA ENFERMEDAD

EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD ♦ Hepatitis ♦ Insuficiencia hepática ♦ Encefalopatía ♦ Miocarditis ♦ Hemorragias severas ♦ Choque

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 En fase febril por RT-PCR o detección de la NS1 por ELISA  NS1, de gran utilidad en las infecciones primarias  NS1 en infecciones secundarias refleja respuesta serológica amnésica  Detección de altos niveles (4 veces el basal) de IgM anti Dengue por ELISA, al 5to día de la enfermedad  Si se tiene solo una, esta solo sugiere diagnóstico presuntivo Indirectos Directos: N Engl J Med 2012;366: EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

21  Tests de laboratorio adicional según diagnóstico diferencial:  Extendidos de sangre periférica, gota gruesa, Monospot/títulos de EBV, ELISA para VIH  Detección directa de componentes virales o indirectamente por medios serológicos Caso probable IgM, aisla miento o RT-PCR CONFIRMADO N Engl J Med 2012;366:

DIAGNOSTICO 22 Aislamiento del virus Las muestras se deben obtener al principio del curso de la infección (antes de 5 días) El cultivo celular es el método mas usado para el aislamiento del dengue RT-PCR Se utiliza para cuantificar el ARN viral y sondas especificas para cada tipo de dengue. ELISA Ig G Se usa para detección de la infección por dengue reciente Se puede usar para detectar anticuerpos Ig G en suero o plasma y permite la identificación de un caso como infección primaria o secundaria por dengue

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ABORDAJE DE PACIENTES CON DENGUE, PASO A PASO Fecha de la aparición de la fiebre o de la enfermedad Cantidad de ingestión oral Búsqueda de signos de alarma Evaluación para detectar los signos de alerta Diarrea (Evacuaciones liquidas) Diuresis Cambios en el estado mental/convulsiones/mareos Producción de orina (frecuencia, volumen y hora de última micción); Otros antecedentes pertinentes  Dengue en la familia o vecindario  Viajes a áreas endémicas de dengue  Condiciones co-existentes  Excursiones a la selva y nadar en cataratas  Relaciones sexuales sin protección o abuso de drogas. Paso 1. Evaluación general Anamnesis

EXAMEN FÍSICO WHO. DENGUE: GUIDELINES FOR DIAGNOSIS, TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL. NEW EDITION GENEVA: WORLD HEALTH ORGANISATION;  Evaluar el estado mental con la escala de Glasgow  Evaluar el estado de hidratación  Evaluar el estado hemodinámico. Tomar el pulso y la presión arterial.  Determinar la presión arterial media y la presión del pulso o presión diferencial.  Evaluar la presencia de derrames pleurales, taquipnea, respiración de Kussmaul  Comprobar la presencia de dolor abdominal, ascitis, hepatomegalia  Buscar la presencia de exantema, petequias o signo de Herman “mar rojo con islas blancas”  Buscar manifestaciones hemorrágicas espontáneas o provocadas  Prueba del torniquete (repetir si previamente fue negativa). Frecuentemente es negativa en las personas obesas y durante el choque.

LABORATORIO  En los pacientes con fiebre en los que se considere la posibilidad de dengue como diagnóstico, los estudios de laboratorio deben incluir lo siguiente. Cuadro hemático completo inicial: - El hematocrito determinado en la fase febril temprana representa el valor basal del paciente. - Un descenso en el número de leucocitos hace más probable el diagnóstico de dengue. - Una disminución rápida en el número de plaquetas, concurrente con un hematocrito que aumenta en relación con el basal, es sugestiva de progresión a la fase crítica de extravasación plasmática.  Las pruebas de laboratorio para confirmar el diagnóstico no son necesarias para el manejo clínico de los pacientes, excepto en casos con manifestaciones inusuales. 25 Pueden considerarse estudios adicionales: - Pruebas de funcionamiento hepático - Glucemia - Albúmina - Electrolitos séricos - Urea y creatinina séricos - Bicarbonato o lactato séricos - Enzimas cardiacas - Examen parcial de orina o, en su defecto, densidad urinaria

ENFOQUE POR PASOS: PASO 2 – DIAGNÓSTICO, EVALUACIÓN DE LA FASE Y GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD ¿En qué fase se encuentra? 2. ¿Hay signos de alarma? 3. ¿Cuál es el estado hemodinámico y de hidratación del paciente? 4. ¿Requiere hospitalización? Laboratorios Examen físico Anamnesis

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WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition Geneva: World Health Organisation; Notificación de la enfermedad  Criterios para notificación temprana de casos sospechosos:  Que el paciente viva o haya viajado a un área endémica de dengue  Presente fiebre durante tres días o más  Tener bajos conteos o conteos decrecientes de glóbulos blancos  Tener trombocitopenia con prueba de torniquete positiva o sin ella. ENFOQUE POR PASOS: PASO 3 – MANEJO 1. Decisiones: SER ENVIADO A CASA SER REMITIDO PARA MANEJO HOSPITALARIO TRATAMIENTO Y REMISIÓN URGENTE

 Pueden tolerar volúmenes adecuados de líquidos orales  Pueden orinar, por lo menos, una vez cada seis horas  No tienen ningún signo de alerta, especialmente cuando la fiebre cede. WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition Geneva: World Health Organisation;  Serán controlados diariamente hasta estar fuera de fase crítica  Enseñar signos de alerta  Advertir el regreso al hospital en caso de existir PACIENTE QUE SE MANEJARÁ EN CASA:  Administrar paracetamol para la fiebre alta si el paciente se siente incómodo.  Estimular la ingestión de solución de rehidratación oral (SRO), y líquidos que contengan electrolitos y azúcar.  No ASA, ibuprofeno ni otros AINEs.  Comprobar el patrón de temperatura  Comprobar el volumen de ingestión y pérdida de líquidos  Comprobar la producción de orina (volumen y frecuencia)  Evaluar presencia de signos de alerta  Evaluar señales extravasación de plasma o sangrado  Evaluar valores del hematocrito, conteo de leucocitos y plaquetas. Lo que debe procurar el médico:

2. Paciente que debe remitirse para manejo hospitalario:  Pacientes con signos de alerta  Aquellos con condiciones coexistentes que pueden complicar el dengue o su manejo  Aquellos con ciertas condiciones sociales Paciente con dengue CON signos de alerta WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition Geneva: World Health Organisation; Obtener un hematocrito de referencia antes de la terapia de líquidos. 2.Proporcionar solamente soluciones isotónicas (SSN 0.9%, LR, Hatmann).  Iniciar con 5 a 7 ml/kg/h/1-2h  Luego reducir a 3–5 ml/kg/h/2-4h  Reducir a 2–3 ml/kg/h o menos según sea la respuesta clínica 3.Evaluar nuevamente el estado clínico y repetir el hematocrito. 4.Administrar el mínimo volumen de líquidos intravenosos requerido para mantener una buena perfusión y producción de orina, aproximadamente 0,5 ml/kg/h. Se reducirán los volúmenes a medida que disminuya la fuga de plasma a fin de fase crítica: Producción de orina Ingestion adecuada de líquidos ↓HTO por debajo del basal en el px estable 5.El médico controlará: Balance detallado de los líquidos. Signos vitales y la perfusión periférica Producción de orina/4-6h HTO (pre y pos líquidos, luego cada 6 a 12h) Glucemia y otras funciones órganicas

2. Paciente que debe remitirse para manejo hospitalario: WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition Geneva: World Health Organisation; Estimular la ingestión de líquidos orales. 2.Si no los tolera, iniciar terapia de LEV con SSN 0,9% o LR con dextrosa o sin ella, a la tasa de mantenimiento. 3.El médico controlará: Patrón de temperatura Volumen de ingestión y pérdida de líquidos Producción de orina (volumen y frecuencia) Signos de alerta HTO, leucocitos, plaquetas Otras pruebas de laboratorio Paciente con dengue SIN signos de alerta

3. Paciente que requieren TTO de emergencia y remisión urgente por dengue grave  Extravasación importante de plasma que conduce a choque por dengue  Acumulación de líquidos con insuficiencia respiratoria, o ambas  Hemorragias masivas  Deterioroorgánicograve(dañohepático,insuficiencia renal, cardiomiopatía, encefalopatía o encefalitis).  UCI – Transfusiones sanguíneas  Cristaloides isotónicos a volumen suficiente para mantener una circulación efectiva en fase crítica  HTO pre y pos reanimación hídrica  Transfusiones en caso de sangrado masivo sospechosos WHO. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New edition Geneva: World Health Organisation; 2009.

 Ausencia de fiebre de 24 – 48 horas  Mejoríadelestadoclínico(estado general, apetito,gasto urinario,estabilidadhemodinámica,nosignosdedificutad respitaroria).  Aumento en el recuento plaquetario, usualmente precedido de aumento en los leucocitos.  Hematocrito estable aún sin Líquido endovenosos. CRITERIOS DE EGRESO:

TRATAMIENTO

El tratamiento enfocado manejo del choque Soluciones cristaloides, Lactato de Ringer un bolo de 20 ml/Kg. Re-evaluar si el paciente continúa inestable se pueden administrar hasta 2 bolos decristaloides reducción progresiva de la cantidad de líquidos así: De 5 a 7 mL/Kg/hora por 2 horas 3 a 5 mL/kg/h en las siguientes 4 2 cc/Kg/h por 2 horas.

Hematocrito desciende y el paciente mantiene el estado de choque, pensar en hemorragia, casi siempre digestiva, se indica transfusión de glóbulos rojos. GR: ML/KG Si con el manejo anterior el paciente no está estable se sugiere iniciar soporte inotrópico por posible disfunción miocárdica y /o miocarditis por dengue.

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INMUNIZACIÓN  La primera vacuna contra el dengue —Dengvaxia® (CYD-TDV), desarrollada por Sanofi Pasteur— fue aprobada por vez primera en diciembre de 2015 y hasta ahora su comercialización ha sido autorizada por los organismos de reglamentación de 20 países para ser utilizada en personas de 9 a 45 años residentes en zonas endémicas. En abril de 2016 la OMS publicó una recomendación condicional sobre su uso en zonas en las que el dengue es muy endémico (seroprevalencia del 70% o más). En noviembre de 2017 se publicaron los resultados de un nuevo análisis para determinar retrospectivamente el estado serológico en el momento de la vacunación. Dichos resultados revelaron que el grupo de participantes en el ensayo que eran seronegativos en el momento de la vacunación tenían mayor riesgo de padecer dengue grave y hospitalizaciones por dengue que los participantes no vacunados. Posición de la OMS  Los ensayos clínicos han demostrado que la vacuna CYD-TDV con virus vivos atenuados es eficaz y segura en personas que ya han sido infectadas anteriormente por el virus del dengue (sujetos seropositivos), pero conlleva un aumento del riesgo de dengue grave en los infectados por vez primera tras la vacunación (sujetos seronegativos).  La estrategia recomendada para los países que estén pensando en incluir la vacunación en sus programas de control del dengue consiste en determinar el estado serológico de los sujetos antes de la vacunación y en vacunar únicamente a los que ya hayan sido infectados con anterioridad 40

FIEBRES HEMORRAGICAS. ELLA SOTO, SALIM MATTAR1 FIEBRES HEMORRÁGICAS POR ARENAVIRUS EN LATINOAMÉRICA. SALUD UNINORTE. BARRANQUILLA (COL.) 2010; 26 (2): Posible guía para Colombia del diagnóstico diferencial de las fiebres hemorrágicas