Hospital Universitario de Coro “Dr. Alfredo Van Grieken” Post-grado de Pediatría y Puericultura Servicio de Neonatología EXPONENTE: Dra. Emmanuel Padilla J. Santa Ana de Coro; Abril 2019

Dilemas Diagnósticos y Terapéuticos Bilirrubina Pigmento de Importancia única Nivel Alto de Bilirrubina Sérica > 1.5mg/dl

TERMINOLOGIA Hiperbilirrubinemia: niveles séricos de bilirrubina total igual o por encima de 1,5 mg/dl. Ictericia neonatal: Situaciones en las que la bilirrubina sérica esta lo suficientemente elevada para causar un tinte amarillento visible en piel y/o escleróticas (mayor de 5 mg/dl).

El 50% de los neonatos sanos desarrollan ictericia visible El 80% de los RNP pueden desarrollar ictericia fisiológica

Incidencia Varía con la raza, geografía. Mayor en asiáticos, griegos e indígenas americanos 6-10% supera lo fisiológico Riesgo de desarrollar niveles muy altos de Bilirrubina (1-3/1000) 1/700 RN ≥ 25mg/dl 1/ RN ≥ 30mg/dl Predomino de RNPT sobre los a término Mayor incidencia en RN masculinos Varía con la raza, geografía. Mayor en asiáticos, griegos e indígenas americanos 6-10% supera lo fisiológico Riesgo de desarrollar niveles muy altos de Bilirrubina (1-3/1000) 1/700 RN ≥ 25mg/dl 1/ RN ≥ 30mg/dl Predomino de RNPT sobre los a término Mayor incidencia en RN masculinos

Bilirrubinemia > 5mg/dl Tinte Amarillento en piel y/o esclerótica Dirección CefaloPedal

ZONAS DE KRAMER Hiperbilirrubinemia > 1,5mg/dl Zona 1: Ictericia de la cabeza y cuello = <5 mg/dL Zona 2: Ictericia hasta el ombligo = 5-12 mg/dL Zona 3: Ictericia hasta las rodillas = 8-16 mg/dL Zona 4: Ictericia hasta los tobillos = mg/dL Zona 5: Ictericia plantar y palmar = >15 mg/dL

Ictericia Fisiológica Evento Normal Periodo Neonatal Ictericia >24 horas Pico máximo 13mg/dl 5% Elevación 17mg/dl

PRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA TRANSPORTE E INCORPORACION CONJUGACION Y EXCRECION METABOLISMO NEONATAL DE LA BILIRRUBINA

1) PRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA 75% Destrucción de los eritrocitos 25% Fuentes no Hemoglobínicas 1gr Hemoglobina 35mg de Bilirrubina Mayor Producción de Bilirrubina Neonatal Hemooxigenasa Citocromo Catalasas (6-8mg/kg/día )

Catabolismo de los eritrocitos Factor hem Biliverdina Hemo-xigenasa Biliverdina Reductasa (NADPH) Bilirrubina Indirecta o no conjugada libre Bilirrubina Indirecta unida a Albumina Factores clínicos, Agentes terapéuticos, Drogas Bilirrubina Libre a la circulación Monóxido de carbono y hierro

METABOLISMO NEONATAL DE LA BILIRRUBINA 2) TRANSPORTE E INCORPORACION Capacidad molar de albumina Saturación de la Molécula de Albumina Incorporació n dentro del hepatocito Mecanismo Energético Dependiente Proteínas Captadoras y Transportadoras

METABOLISMO NEONATAL DE LA BILIRRUBINA 3) CONJUGACION Y EXCRECION Deficiencia de UDP-glucoronil Transferasa Deshidrogenasa y Acido Glucuronico Bilirrubina Conjugada Urobilinógeno Glucuronidasa // Flora Circulación Entero hepática

ICTERICIA FISIOLÓGICA 1.Aparece después de las 24 horas de vida 2.BRB <12mg/dL (RNAT) y 15mg/dL (RNPT) 3.Aumento seriado de BRB menor de 0.5mg/dL/hora 4.BRB directa no mayor de 2mg/dL 5.Orinas claras 6.Desaparición de la ictericia a los días 7.Niño de aspecto sano

ICTERICIA PATOLOGICA 1.Inicio de la ictericia antes de las 24 horas de vida 2.Historia familiar de enfermedad hemolítica o exanguinotransfusión 3.Aumento seriado de BRB mayor de 0.5mg/dL / hora 4.Bilirrubina Directa mayor de 2mg/dl o mas del 20% de bilirrubina sérica total 5.Signos de enfermedad concomitante: 6.Trauma Obstétrico 7.Asfixia perinatal 8.Historia familiar de ictericia 9.Historia familiar de enfermedad hepática: Enf. Gilbert, Sd. Crigler Najjar 10.Infección materna durante el embarazo.

ICTERICIA POR LA LECHE HUMANA ICTERICIA POR LA ALIMENTACIÓN AL SENO ICTERICIA POR LA LECHE DEL SENO Edad de aparición 2 – 4 días7 días EventoPatológicoFisiológico Frecuencia12%10 – 30% CausaDeprivación calórica Competencia de ácidos grasos con la conjugación. Aumento en la circulación enterohepática. Conducta Aumento en la frecuencia del amamantamiento. No uso de fórmulas, dextrosa ni agua Observación

TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA Teoría de la Bilirrubina Libre Bilirrubina libre no unida a la albumina representa la fracción toxica de la Bilirrubina total del plasma. Toda hemolisis se acompaña de acidosis y por consiguiente mayor formación de bilirrubina acida. Kernìcterus : Patología neuronal caracterizada por muerte celular y depósitos de bilirrubina en ganglios basales, cerebelo y estructuras nucleares profundas.

TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA Teoría de la Ruptura de la Barrera Hematoencefalica. Entrada de la bilirrubina incluso unida a la albumina en condiciones patológicas. Manifestaciones clínicas de lesión cerebral Encefalopatía con niveles bajos de Bilirrubina. Fases de Encefalopatía: Fase Inicial: estupor leve, hipotonía, escasez de movimientos, pobre succión, llanto de alta tonalidad. Fase Intermedia: estupor moderado, irritabilidad, hipertonía, pobre succión, llanto de alta tonalidad. Fase Avanzada: estupor profundo, apnea, coma, retrocolis, opistotonos, llanto agudo o inconsolable.

EVALUACIÓN DEL NEONATO ICTÉRICO ¿Es una ictericia fisiológica o no? Si no es fisiológica, ¿hay hemolisis? ¿Qué pruebas de laboratorio se necesitan? Si existe riesgo para el niño, ¿Cuál es la terapia mas apropiada? 1.Recién nacido con enfermedad hemolítica 2.Recién nacido a término, sano y sin enfermedad hemolítica 3.Recién nacido prematuro 4.Recién nacido críticamente enfermo

Recién nacido con enfermedad hemolítica La mayoría de las ictericias de la 1ra semana Virtualmente todas las de menos de 24 hrs Hb/Hcto seriado, Tipiajes, coombs directo, Reticulocitos, Bilirrubina seriada Mas común ABO Hallazgos que nos hacen sospechar Inicio antes de 24 hrs Palidez por anemia y hepatoesplenomegalia Aumento abrupto de bilirrubina después de 24 a 48hrs Falla de fototerapia en bajar o controlar el nivel de bilirrubina Historia familiar de Enf. Hemolítica del RN o exanguinotransfusión Conducta terapéutica Fototerapia y exanguinotransfusión Dosis intensivas de fototerapia

Isoinmunizacion ABO: Madre O: Inmunoglobulinas AntiA y AntiB son de tipo IgG y atraviesan la placenta Madre A y B: Anticuerpos AntiA y AntiB son de tipo IgM no cruzan la placenta.

Isoinmunizacion Rh: Mas severa Madre Rh-, hijo Rh+ IgG Sensibilización materna Rhogam (28semanas- 72horas posterior) Dosis: 1ml (300  g) IM

RN CON ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PARÁMETRO CLINICOISOINMUNIZACIÓN ABOISOINMUNIZACIÓN Rh Valor del tamizaje materno NingunoMuy importante Afección a embarazos futuros VariableUsualmente peor Prueba de CoombsNegativa o débilmente +++ a ++++ Hgb del cordónNormalNormal o baja HepatoesplenomegaliaMás o menos++ Esferocitos en sangre periférica ++++ IctericiaVariableModerada a severa PrevenciónNingunaRhoGAM Anemia tardíaRaraComún

RNAT, sano, sin hemólisis La toxicidad por bilirrubina es rara, incluso con niveles de bilirrubina de 20mg/dl Recién nacido prematuro Presentan mayor riesgo de encefalopatía por bilirrubina a niveles inferiores Muchos están comprometidos con situaciones que aumentan la permeabilidad de la BHE a la Bilirrubina Uso de fototerapia intensiva, para evitar riesgos de exanguinotransfusión Recién nacidos críticamente enfermos No existe información concluyente Generalmente presentan factores de riesgo para toxicidad neuronal Son tratados de manera similar a los casos de hemólisis

RIESGO DE HIPERBILIRRUBINEMIA SEGÚN VALOR DE BILIRRUBINA SÉRICA (mg/dL)

RIESGO DE HIPERBILIRRUBINEMIA SEGÚN VALOR DE BILIRRUBINA SÉRICA (mg/dL

RN de 35 o mas semanas de EG AAP 2004 CEHNS 2008 Fomentar la LM exclusiva 8 a 12 veces/día Hemoclasificación de embarazadas y RN. Madre Rh (-) CD del RN Valoración cada 8 a 12 horas Reconocer la limitante de evaluación visual de la ictericia Toma de laboratorios RN menores de 35 semanas de EG Primera determinación de BT 12 a 24hrs Al inicial fototerapia, control cada 12 a 24 horas Seguimiento posterior 24 a 48 hrs, sino hay retorno de ictericia Niveles de BD semanales en caso de NP Interpretar valores de acuerdo a normograma y edad del paciente p>95 riesgo cerebral Sistematizar seguimiento en egreso antes de 72hrs: Bajo riesgo (3–5d), Intermedio-bajo (48hrs), Intermedio-alto (8-12hrs), Alto (4-8hrs)

guía de fototerapia para niños >35 semanas AAP Pediatrics 114. Julio 2004

guía de exanguinotransfusión para niños >35 semanas AAP Pediatrics 114. Julio 2004

Peso (grs)FototerapiaExanguino- transfusion FototerapiaExanguino- transfusion < >

TRATAMIENTO DE LA ICTERICIA

FOTOTERAPIA (FT) ABSORCIONFOTOCONVERSIÓN FOTOISOMERIZACIÓN Configuracional Estructural Tipo de luz: - Blanca o diurna - Azul monocromática - Verde - Superazul

FOTOTERAPIA (FT) Eficaz para la prevención de la hiperbilirrubinemia, mayor impacto a las 24 – 48 horas, destoxifica la bilirrubina Convierte la bilirrubina de los capilares superficiales e intersticiales en isómeros solubles en agua, para ser excretado sin pasar por metabolismo hepático Usarse a dosis correctas pudiéndose aumentar de varias formas

Efectos adversos 1.Daño ocular 2.Síndrome de bebe bronceado 3.Trastornos gastrointestinales 4.Aumento de perdidas insensibles 40% en RNAT Y 80% a 150% en RNPT 5.Hipo calcemia y reapertura del conducto arterioso Efectos adversos 1.Daño ocular 2.Síndrome de bebe bronceado 3.Trastornos gastrointestinales 4.Aumento de perdidas insensibles 40% en RNAT Y 80% a 150% en RNPT 5.Hipo calcemia y reapertura del conducto arterioso Es común que se suspenda cuando la bilirrubina oscila entre 12-15mg/dl o hasta que se estabilicen por debajo del percentil 40.

EXANGUINOTRANSFUSIÓN (ET) Exanguinotransfusión Se reserva para casos refractarios Hemolisis severa Remoción de anticuerpos antieritrocitarios y bilirrubina, para reponer hemoglobina, disminuir la anemia y mejorar volumen plasmático Inicialmente se debe usar fototerapia intensiva Tendencia Evitarla Procedimiento cruento, invasivo, requiere espacio e instrumental estéril Costoso en tiempo y dinero Administración de sangre implica riesgo de infecciones transfusionales En prematuros evitar que BI sobrepase el 1% del neonato hasta los 2000grs

EXANGUINOTRANSFUSIÓN (ET) Citrato fosfato dextrosa (CPD) Anticoagulante de elección, verificar pH, glicemia y natremia Potasemia Niveles mayores de 20mEq/l después de 3 días. Lavado del concentrado de eritrocitos Rebote de la Bilirrubina Bilirrubina del espacio extravascular es absorbida dentro del plasma Velocidad del Intercambio Lenta Precipita cambios cardiovasculares Flujo sanguíneo cerebral y presión intracraneana

Indicación Temprana (primeras 9-12hrs de vida) Anemia severa (Hb 0,5mg/dl/hra, en pacientes bajo fototerapia Tardía (primeras 24hrs de vida) RNAT y estables con enf. Hemolítica del RN y nivel de bilirrubina >20mg/dl Sangre a utilizar Sangre fresca: menos de 3 días Pruebas cruzadas madre/donante y donante/RN Negativa para CMV, HIV, HB y C, irradiada y con Citrato-fosfato-dextrosa (CDP) De no disponer de sangre fresca sopesar riesgo/beneficio del procedimiento 2 accesos vasculares Alícuotas de 5ml/kg o 5% de la volemia EXANGUINOTRANSFUSIÓN (ET) Volumen de recambio RNAT 80ml x Peso x 2 RNPT 90ml x Peso x 2

Sangre a seleccionar Complicaciones principales

I Pueden actuar en varias formas: 1. Aceleración del aclaramiento plasmático de la bilirrubina: Fenobarbital: -Inductor enzimático. -Dosis: 2-5mg/kg/dia en tres dosis por 7 a 10 días. INTERVENCIÓN FARMACOLOGICA

2. Inhibición de la circulación enterohepatica de la bilirrubina: Carbón activado Polivinil pirrolidina El agar 3. Disminución de la producción de bilirrubina por inhibición de la hemooxigenasa: Protoporfirina estaño (PPsn) Mesoporfirina estaño (MPsn) Presentación: Viales IM (20 umol/mL) Dosis: 6 umol/kg IM dosis Única INTERVENCIÓN FARMACOLOGICA

4. Inhibición de la Hemolisis: Inmunoglobulina o Ganmaglobulina IV: -Dosis: 0,5 a 1g/kg en dos horas. -Enfermedad hemolítica isoinmune. INTERVENCIÓN FARMACOLOGICA

Interrupción de la Lactancia Materna Frecuencia importante de destete al mes de vida (IC: 95%) La duración de la fototerapia no difiere No hay resultados que avalen suspender la lactancia maternaNo hay resultados que avalen suspender la lactancia materna