1Gómez C, 2Cámara JC, 3Hidalgo M, 1Rubio B, 4Amador ML. Estudio fase I de Erlotinib (E), Bevacizumab (B) y Gemcitabina (G) en pacientes con cáncer de páncreas avanzado (ML18732) 1Gómez C, 2Cámara JC, 3Hidalgo M, 1Rubio B, 4Amador ML. 1Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, 2Fundación Hospital de Alcorcón, Madrid, 3John Hopkins University, Baltimore, USA, 4Roche Farma, España SEOM, 5 de Octubre de 2007

Background Cáncer de páncreas es una enfermedad fatal 98% tasa mortalidad 1,2 Supervivencia global entre las más bajas de los tumores solidos En cáncer de páncreas avanzado, gemcitabina esta considerado como es tratamiento estándar 3 Mediana de supervivencia 5-7 meses y tasa de supervivencia a 1 año aproximadamente 20%. Las opciones de tratamiento son limitadas Terapias dirigidas han demostrado un aumento de supervivencia cuando se combinan con quimioterapia convencional en ensayos fase II. 1Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108 2Michaud DS. Minerva Chir 2004;59:99–111 3Burris H, et al. J Clin Oncol 1997;15:2403–13

Estudios fase III randomizados en cancer de pancreas Gem Gem + X p value Gem ± marimastat (Bramhall, BJC 2002) 5.5 5.5 NS Gem ± pemetrexed (Oettle, Ann Oncol 2006) 6.3 6.2 NS Gem ± CPT-11 (Rocha-Lima, JCO 2006) 6.6 6.3 NS Gem ± tipifarnib (Van Cutsem, JCO 2004) 6.0 6.4 NS Gem ± exatecan (Abou-Alfa, JCO 2006) 6.2 6.7 NS Gem ± 5-FU bolus (Berlin, JCO 2002) 5.4 6.7 NS Gem ± Xeloda (Cunningham, ECCO 2005) 6.0 7.4 0.026 Gem ± Xeloda (Herrmann, JCO 2007) 7.3 8.4 NS Gem ± 5-FU/LV (Riess, JCO 2005) 6.2 5.9 NS Gem ± cisplatin (Heinemann, JCO 2006) 6.0 7.5 NS Gem ± oxaliplatin (Louvet, JCO 2005) 7.1 9.0 NS Gem ± oxaliplatin (Poplin, ASCO 2006) 4.9 5.9 NS Gem ± Tarceva (Moore, JCO 2007) 5.9 6.4 0.011 Gem ± Avastin (Kindler, ASCO 2007) 6.1 5.8 NS Gem ± cetuximab (Philip, ASCO 2007) 5.9 6.4 NS

ML18732 Diseño del estudio Tarceva® (erlotinib) es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER1/EGFR) con mecanismo dirigido a inhibir la fosforilación del receptor. En cáncer de páncreas, VEGF y sus receptores están sobreexpresados y esta sobreexpresión se correlaciona con estadios avanzados y menor supervivencia. Avastin® (bevacizumab, rhuMab VEGF) es un anticuerpo monoclonal recombinado y humanizado.

ML18732. Diseño del estudio Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico irresecable Determinar la Dosis Máxima Tolerada (DMT) del tratamiento combinado de Gemcitabina con 2 agentes diana Erlotinib y Bevacizumab Fase I  18 pacientes: cohorte I 6 pacientes cohorte II 6 pacientes cohorte III 6 pacientes Reclutamiento completado entre Nov 2005 y Abril 2007

Objetivos del estudio Objetivo principal Objetivo secundario Dosis Máxima Tolerada (DMT) del tratamiento combinado Objetivo secundario Toxicidades asocidas al tratamiento combinado

Criterios de Inclusión Adenocarcinoma de páncreas confirmado ECOG ≤ 2 Adecuada función hepática, renal y medular Firma del consentimiento informado QT adyuvante previa que no sea Gemcitabina, EGFR-TKI o anti-VEGFR está permitida No afectación de grandes vasos por el tumor No aumento del riesgo de sangrado

Esquema de tratamiento Dosis inicial en cada cohorte  Duración del tratamiento 6 ciclos de 28 días o hasta progresión o toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento Cohort N Erlotininb Gemcitabina Bevacizumab 1 6 150 mg/día 850 mg/m2 5 mg/kg 2 1000 mg/m2 3 10 mg/kg Ciclo 1 (28 días) Día 1 Gemcitabina: 850-1000 mg/m, iv (10 mg/m2/min) Bevacizumab: 5-10 mg/kg, iv 90 min ± 15 min Día 15 Gemcitabina: 850-1000 mg/m, iv (10 mg/m2/min) Bevacizumab: 5-10 mg/kg, iv 90 min ± 15 min Erlotinib 150 mg/día oral

ML18732 Características de los pacientes n 18 (6 cada cohorte) Mediana edad, años 61´2 Hombres 38 % Mujeres 62 % Performance status 0 16´7 % (todas las cohortes) 1 77’0 % (todas las cohortes) 2 0’93 % (todas las cohortes) Diseminación de la enfermedad Localmente avanzado 3 (16,6 %) Metastático 15 (83,3 %) Mediana localización metástasis 2

ML18732 Análisis Intensidad de dosis # Ciclos administrados Media Mediana Cohorte1 32 5.3 6 Cohorte2 26 4.3 5 Cohorte3 18 3 1.5 ID relativa Gem (Median) Erlotinib (Median) Bevacizumab (Median) Cohorte1 0.95 0.94 Cohorte2 0.97 Cohorte3 0.99

ML18732 toxicidad Grado 3 / 4 (todos los pacientes) Anemia 5´6 % Leucopenia 5´6 % Neutropenia 22´2 % Trombocitopenia 11’1 % Rash 11´1 % Diarrea 5´6 % Astenia 7´9 % Ictus 5´6 % Enzimas hepáticas 16 %

ML18732 Mejor respuesta objetiva obtenida Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Global RP 33´3 % - 11% EE 50 % 66´7 % PE 16´7 % 38 % TASA CONTROL ENFERMEDAD 62%

No hubo toxicidades inesperadas. ML18732 Conclusiones Análisis inicial de la toxicidad muestra que la combinación de Gemcitabina, Erlotinib y Bevacizumab es activa y bien tolerada. Erlotinib y Bevacizumab pueden ser administradas a dosis plenas en combinación con Gemcitabina. No hubo toxicidades inesperadas.

ML18732 Conclusiones (II) Resultados finales del estudio fase III (AVITA) definirán el papel de Erlotinib mas Bevacizumab en el cáncer de páncreas. La terapias dirigidas merecen una investigación mas intensa en el desarrollo del tratamiento del cáncer de páncreas.

1Gómez C, 2Cámara JC, 3Hidalgo M, 1Rubio B, 4Amador ML. Estudio fase I de Erlotinib (E), Bevacizumab (B) y Gemcitabina (G) en pacientes con cáncer de páncreas avanzado (ML18732) 1Gómez C, 2Cámara JC, 3Hidalgo M, 1Rubio B, 4Amador ML. 1Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, 2Fundación Hospital de Alcorcón, Madrid, 3John Hopkins University, Baltimore, USA, 4Roche Farma, España SEOM, 5 de Octubre de 2007