Sindromes linfomieloproliferativos Instituto Politécnico Nacional Escuela Superior de Medicina

SINDROMES LINFOMIELOPROLIFERATIVOS Conjunto de enfermedades neoplasicas hematológicas, que tiene como característica común la proliferación descontrolada de los precursores medulares de alguna de las células sanguíneas, ya sea de la línea mieloide o de la línea linfoide. 2

3 Linfoproliferativo Mieloproliferativo

MIELOPROLIFERATIVOS Neoplasias mieloproliferativas. Pluripotencial Proliferación autónoma y no controlada Medula ósea (Panmielosis) Aumento en sangre periféricas

Policitemia VeraTrombocitosis Esencial Mielofibrosis con metaplasia mieloide Leucemia Mieloide crónica

Leucemia mielocitica cronica/granulocitica c. Granulocitos inmaduros 15% de las leucemias adultas Infrecuente antes de los 10 a ñ os (45-55). Predominacion ligera por masculino. 6

Fisiopatologia ✘ Translocaci ó n reciproca t(9;22) ✘ Protooncogen Abelson – gen BCR ✘ Transcribe un mRNA (P210) ✘ Determina la producci ó n de una tirosina cinasa constitutiva especifica ✘ Regulaci ó n de v. metabolicas y receptor de FC (Proliferacion, (-) apoptosis) 7 Chabner. Bruce.- Harrrison. Manual of Oncology Mc Graw-Hill. Second Edicion; 2014

Fases ✘ Proliferación de serie blanca, Células inmaduras, Anemia progresiva, Hepato- Esplenomegalia. ✘ Incremento de Hepato-esplenomegalia, Aumentan las celulas blasticas en sangre y medula. Fracaso terapéutico, empeoramiento. 75%. ✘ Acumulación de blastos en sitios extramedular 20%. 8 Fase acelerada Fase blastica: Fase crónica

9 Cuadro clínico 20 – 40 % asintomático ✘ Comienzo insidioso ✘ Adinamia ✘ Plenitud abdominal

10 Examen físico: ✘ Hipersensibilidad porción inferir del esternón ✘ Esplenomegalia ✘ Algunas veces Hepatomegalia

Diagnostico ✘ Hemograma SBl: todas las etapas madurativas SR: Anemia Norm-Norm SP: Trombocitopenia/ Trombocitosis ✘ BQ sanguínea Disminución en Fosfatasa alcalina leucocitaria o mieloperoxidasa 11 SANGRE PERIFERICA

Diagnostico ✘ Citomorfología típicamente hipercelular 12 MEDULA ÓSEA

DIagnostico ✘ El 95% presenta la translocación 9;22 FISH/ PCR Detección del gen de fusión (BCR/ABL) 13 CITOGENETICA

14 VarianteEdad/sexo predominante Cuenta de leucocitos Diferencial de leucocitos Cuenta de FALCromosoma Ph Otras LMC45-55 años100 a 500 x109/LMenos del 30% de blastos DisminuidaPresente- Juvenil infantil Tipo 1 Menos de 5 años15 a 100 x109/LMenos del 10% de blastos Levemente disminuidaAusenteEritrocitos con caracteristicas fetales; muramidasa urica y serica aumentada Tipo 2Mayores de 5 añosIgual que LMC DisminuidaPresente- EosinofilicaEdad madura/ VarónMas de 30x109/L30-70% de eosinofilos con cel. inmaduras NormalPresente o ausente Cobalamina, ac urico y muramidasa del suero aumentadas BasofilicaEdad madura/ ligero Varon Normal o aumentada 40-80% de basofilos con formas inmaduras Normal o disminuidoPresente o ausente Valores altos de histamina en suero y orina NeutrofilicaQuinta decada de vida Notablemente aumentada Celulas madurasAumentadaAusente- LMC atipicaAdultos de edad avanzada Menos que en LMC Mas blastos que LMC DisminuidaAusenteBasofilos N o Disminuidos, Celulas granulociticas displasicas y con hipolobulación

Tratamiento ✘ Reducción de masa de leucocitos ✘ Restablecer la función de la medula ósea ✘ Disminuir la esplenomegalia ✘ Abolir los síntomas 15

Tratamiento ✘ Imanitib (inhibidor de tirosincinasa especifica) ✘ Busulfan (agente alquilante). ✘ Durante los primeros meses del Tx Realizar biometrias hematicas 16

Pronostico ✘ (-) de tirosincinasa: supervivencia de 90% a los 5 años en fase crónica. ✘ Antes 5-10% moría dentro de los primeros 2 años ✘ 3-6 meses en crisis blastica. 17

Trombocitosis esencial Hiperplasia megacariocitica en m é dula ó sea Tendencia a presentar complicaciones tromboticas y/o hemorr á gicas Mas frecuente 2 – 3 casos por 100,000 Sx menos agresivo 18

Factores de riesgo 19

Etiología ✘ Mutación en la enzima Janus cinasa 2 (JAK2) ✘ Tirosina cinasa ✘ Transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias en los granulocitos. ✘ Mutación en el exon 9 del gen de la calreticulina. ✘ Mutación somática adquirida del gen del receptor de trombopoyetina Desconocida

Cuadro clinico ✘ Hipercoagulabilidad de las plaquetas 21 >50% Asintomaticos

Complicaciones 22

Embarazos ✘ Mujeres en edad reproductiva ✘ Abortos espontáneos ✘ Recurrentes ✘ Retraso en el crecimiento fetal. 23 Dr. Norberto Quezada Velasquez. Texto de Hematologia clinica. 2017Primera edicion, Lima Perú, Cap 11.

Diagnostico ✘ Plaquetas gigantes ✘ Formas extrañas, en agregados. ✘ Megacariocitos ✘ Anemia proporcional a la intensidad de la hemorragia (Normocit) ✘ Ligera eritrocitosis (confundible con PV) Hemograma completo y frotis de sangre periférica 24 ✘ Diagnostico insidental SANGRE PERIFERICA

25 ✘ Hiperplasia con aumento de megacariocitos ✘ Megacariocitos con aumento en el numero de mitocondrias, con abundante citoplasma ✘ Reticulina aumentada MEDULA OSEA OTROS DATOS ✘ Estudios citogenéticos ✘ Mutación JAK2 por PCR, y, si es negativa, análisis de mutación CALR o MPL

26 Diagnostico Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas BCR-ABL negativas. Guías de Diagnostico y Tratamiento 2017, Sociedad Argentina de Hematología

Factores de riesgo para decidir el tratamiento 27

Tratamiento seg ú n la estratificacion del riesgo ✘ HU ✘ HU/Interferon/ (-) de JAK2 28

Mielofibrosis con metaplasia mieloide Citopenia periferica Displasia de progenitores hematopoyeticos Medula osea hipercelular Fibrosis progresiva de medula osea y hematopoyesis extramedular 29 Metaplasia mieloide agnogena, mielofibrosis ideopatica, mielofibrosis ideopatica, mielofibrosis primaria, mielosclerosis

Sx Miolofibrosis ✘ Infrecuente ✘ Edad avanzada (65 ª ) ✘ Expectativa de vida 5-7 a ñ os ✘ Excede los 10 en px jovenes con factores de pronostico favorable. ✘ Alto riesgo de LMA

Fisiopatologia ✘ Se desconoce la etiologia ✘ Estudios citogeneticos y de izoencimas de la Glu6PD han demostrado que la MM es una enfermedad clonal de la c. madre hematopoyetica ✘ La proliferacion de los fibroblastos se debe a la liberacion intramedular de FC asociado a plaquetas, (Megacariocitos) almacenada en granulos de las plaquetas 31

Cuadro clinico ✘ Inicio gradual, enf largamente cronica 32 Mielofibrosis

Metaplasia mieloide 33 Piel Ganglios

Diagnostico 34

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Modelos de Escalas Pronosticas 36

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Tratamiento ✘ No existe tratamiento curativo, excepto el trasplante alogenico de precursores hematopoyeticos en persoas jovenes ✘ En la fase proliferativa se emplea hidroxiurea y en la fase fibrotica el (-) de JAK1 y 2 ✘ La azacitidina alivia los síntomas, reduce la velocidad de transformación a leucemia ✘ Ruxolitinib reduce la esplenomegalia y mejora los sintomas constitucionales 38

Sindromes linfoproliferativos 39 Son los mas importantes relacionados con los globulos blancos

Sindromes linfoproliferativos Leucemia linfoide Linfoma 40 75% de leucemias linfoides 90% de linfomas proceden de LB

Linfoma de Hodgkin Recibió su nombre de Thomas Hodgkin, patólogo británico. Uno de los tipos de cáncer mas curables 41 Por lo común se originan en un solo ganglio o cadena ganglionar Grupo de tipos de cáncer que afecta al sistema linfático. Se caracteriza por presentar celulas de Reed- Sternberg (Celula tumoral, atípica y mononuclear).

Epidemiologia Presencia en dos grupos de edad: 15-40, >55, (10- 15% en niños. 42

Etiologia y factores de riesgo ✘ Tres pruebas de sangre que confirmen mononucleosis (3 veces mas riesgo) ✘ Epstein-Barr ha sido asociado a casi la mitad de los casos descritos. 43 ✘ Virus linfotrópico T humano (HTLV) o el HIV

Etiologia 44

Fisiopatologia 45

Signos y sintomas 46

Diagnostico (imagenologia) ✘ Historia clínica ✘ Estadificación de Ann Arbor. ✘ Radiografía, Tomografía, Resonancia, T por emisión de positrones con 18F- fluorodesoxiglucosa. 47 Ubicación y distribución del agrandamiento de los ganglios Otros órganos afectados además de los ganglios Si existen masas tumorales muy grandes

Estadificacion 48

Estadificacion 49

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Diagnostico: Biopsia de ganglio ✘ Ganglio afectado o de la zona donde se haya confirmado un tumor. ✘ Se extirpa todo el ganglio 51

Celulas Redd-Sternberg 52

Clasificacion de linfomas Hodkin 53 Predominio linfocitico: Desestructuracion de la arquitwectura ganglionar Depleción linfocitaria: Predominio de Cel. RE, histiocitos atipicos y escasos linfocitos residuales Esclerosis nodular: Mas comun (60-70%), generalmente G. mediastinicos, presencia de T. fibroso entre las celulas redd Celularidad mixta: 2ª mas comun, Celularidad polimorfa, granuloma tipico: Cel RE, linfocitos, eosinofilos, cel. Plasmaticas, histiocitos.

Tratamiento ✘ 75% de los pacientes consiguen la cura. ✘ Terapia de modalidad combinada (Quimio/Radio) 54

LINFOMAS NO HODGKINIANOS 55 Grupo de tipos de cáncer que afecta al sistema linfático. La incidencia en México (2002) fue: H: 4.5/100,000 y M: 3.3/100,000.

Clasificacion Indolente. ✘ Crecen lentamente. ✘ Pueden no necesitar tratamiento cuando se diagnostica por primera vez. ✘ Supervisión y comienzo del tratamiento cuando desarrollan síntomas Indolente. ✘ Crecen lentamente. ✘ Pueden no necesitar tratamiento cuando se diagnostica por primera vez. ✘ Supervisión y comienzo del tratamiento cuando desarrollan síntomas LNH agresivo. ✘ Pueden desarrollarse rápidamente ✘ Tratamiento,, se inicia en cuestión de semanas. ✘ Generalmente requieren una quimioterapia más intensiva. ✘ Zona de la enfermedad es grande, se denomina enfermedad “masiva”. LNH agresivo. ✘ Pueden desarrollarse rápidamente ✘ Tratamiento,, se inicia en cuestión de semanas. ✘ Generalmente requieren una quimioterapia más intensiva. ✘ Zona de la enfermedad es grande, se denomina enfermedad “masiva”. 56

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Etiologia y factores de riesgo ✘ Mayor incidencia en comunidades agrícolas (herbicidas y pesticidas). ✘ Epstein-Barr ha sido asociado a Linfoma de Burkitt africano. 58 ✘ Virus linfotrópico T humano (HTLV) en Japon, Caribe, America del sur. ✘ H. pylori (ulceras) se asocia con Linfoma de MALT ✘ Sindrome de Sjögren(lagrimas y saliva), lupus o artritis reumatoide

Fisiopatologia 59

Signos y sintomas 60

Diagnostico (imagenologia) ✘ Historia clínica ✘ Estadificación de Ann Arbor. ✘ Radiografía, Tomografía, Resonancia, T por emisión de positrones con 18F- fluorodesoxiglucosa. 61 Ubicación y distribución del agrandamiento de los ganglios Otros órganos afectados además de los ganglios Si existen masas tumorales muy grandes

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Diagnostico: Biopsia de ganglio ✘ Ganglio afectado o del tejido afectado “linfoma primario extraglandular” 63

✘ Inmunofenotipificacion (origen del linfoma Cel Bo T). ✘ Analisis Citogenetico (anomalias cromosomicas) Identificar subtipo. 64 ✘ Perfil de expresión genetica y microtamiz (subtipos y factores de riesgo) Respuesta al tratamiento.

65 Tratamiento