(Enfermedad de Hodgkin) Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin) Dr Daniel Gotta Médico Hematólogo CEMIC

Definiciones Es un linfoma caracterizado por la proliferación de células multinucleadas de “Reed Stenberg” Se encuentran rodeadas por un infiltrado de c. no neoplásicas Son neoplasias derivadas de cel B maduras

Epidemiología Es un linfoma o síndrome linfoproliferativo. 1% de las neoplasias. Es una enfermedad poco frecuente: 2-3/100000 hab./año. Incidencia bimodal 3ra decada >50 10 % de los linfomas en adultos 30 % de los linfomas en niños / adolescentes Fue el primer cáncer con potencial curativo.

Factores de Riesgo. Familiares cercanos: 3-5 veces más riesgo. 50-100 veces hermanos gemelos. Infección por VEB-HIV: aumenta el riesgo. El genoma del VEB puede identificarse en c. De Reed Stemberg de algunos pacientes (40%). Orígen de la célula: La célula de RS es B, encargada de liberar mediadores inflamatorios locales, generando un cortejo de celular que provoca aumento de las áreas nodales.

Histopatología Células de Reed-Sternberg (gigantes, multinucleadas), 0.1-1%.* Sobre un fondo inflamatorio (linfocitos chicos, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, plasmocitos, fibroblastos y vasos). Célula R-S libera múltiples citoquinas ( IL-7, IL-2, IL-4, INF gamma, FNT), responsables de acumulación de células reactivas Células de Hodgkin. Células L&H (linfocíticas e histiocíticas)  variedad predominio linfocitario. Origen B.

Histopatología LH Clásico Re-arreglo clonal / mutación somática del gen de cadena pesada de Igs  origen centro germinal o post-centro germinal. LH Predominio linfocitario “Ongoing mutations”  linfocito B en diferentes estadíos de maduración.

- Celularidad mixta (15-30%) Clasificación de la OMS No clásico (CD15- CD30- CD20+) - Predominio de linfocitos, nodular (4-5%) Clásico (CD15+ CD30+) - Rico en linfocitos - Esclerosis nodular (60-80%) - Celularidad mixta (15-30%) - Depleción linfocitaria

Histopatología (5%) (5%) (75-80%) (15-25%) (1%)

*

LH clásico 95% de LH. CD 30 + (98%) CD 15 + (80%) CD 45 – No marcadores B ni T. Backgorund T. Células de RS frecuentes.

LH clásico Variedad EN  masa mediastinal en la mayoría Variedad DL  . peor pronóstico. . EIV. . Síntomas B. . MO.

LH predominio linfocitario Diferencias con LH clásico CD 15 – CD 30 – CD 45 + CD 20 + Marcadores B. Backgorund B>T. Células de RS y de Hodgkin poco frecuentes. L&H = popcorn cells.

LH predominio linfocitario Diferencias con LH clásico Incidencia unimodal  Pico en 4ta década. Ganglio único, generalmente cervical, axilar, o inguinal. No diseminación ordenada. Comportamiento más parecido a LNH de bajo grado/indolentes  períodos de remisión prolongados con recaídas tardías.

Diagnósticos diferenciales Otros linfomas (LNH). Otras neoplasias Infecciones (micobacterias, hongos, virus)

Presentación clínica Adenomegalias (se disemina x contiguidad). Dolor en ganglio post-ingesta de alcohol. Síntomas B. Prurito (meses previos!), astenia. Hepato-esplenomegalia. Citopenias. Hemograma Leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia. Monocitosis. Linfopenia. Síntomas x compresión (traquea, VCS, intestino). Síntomas x invasión (pleura, pulmón, pericardio, pared torácica, hueso). Afectación extra-nodal (pulmón, hueso, piel). Derrame pleural, pericárdico, ascitis. Síndrome nefrótico.

PET-TC Estadificación Biopsia excisional. Interrogatorio y examen físico (síntomas B !!). Laboratorio (ESR, LDH, β2m, proteinograma, calcio). TAC cuello, tórax, abdomen y pelvis (c/ y s/ cte. oral y ev. PET-TC Biopsia de médula ósea.: citopenia en ausencia de compromise de médula ósea por PET Biopsia de sitios sospechosos (hígado, hueso, pulmón, piel). ORL (estadíos IA/IIA con compromiso de ganglios cervicales altos). Examen funcional respiratorio. TSH/T3/T4L. Ecocardiograma/Serologías virales. Preservación de fertilidad

Estadificación de Costwolds I: 1 sólo grupo ganglionar o extranodal II: 2 o más grupos ganglionares o extranodales en uno de los lados del diafragma III: Compromiso en ambos lados del diafragma IV: Compromiso visceral difuso A: asintomático B: fiebre > 38°, sudores nocturnos, pérdida de peso de >10 % en los últimos 6 meses X: área voluminosa

Enfermedad voluminosa: “bulky” >10 cm > 1/3 de diámetro torácico mayor

Estadíos de Ann Arbor: Estadio I: Afección de una sola region ganglionar (I) o de una zona extranodal (IE) Estadio II: Dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) (puede incluir localizaciones extranodales localizadas (IIE)) Estadio III: Afección ganglionar a ambos lados del diafragma (III), a las que pueden acompañar regiones extranodales (IIIE), afección esplénica (IIIS) o ambas (IIISE) Estadio IV: Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con o sin afección ganglionar asociada

Pronóstico Estadío. Síntomas B. Masa bulky.

Estadíos tempranos Estadíos avanzados I-II Estadíos avanzados III-IV

Pronóstico (estadíos tempranos) Pronóstico (estadíos avanzados) Síntomas B, edad, VSG, n° areas, enfermedad extranodal, masa bulky Pronóstico (estadíos avanzados) 0-1  80% libre de falla a los 5 años ≥ 5  40% libre de falla a los 5 años

Factores Pronósticos (IPI para EH) sexo masculino Estadío IV > 45 años GB: > 15.000/ mm3 Albumina: < 4 gr /dl Hb: < 10.5 gr/ dl Linfocitopenia: < 600 /mm3 0-2: 75% libres de enfermedad a 5 años 3 o>: 50% libres de enfermedad a 5 años

Enfermedad localizada Factores pronósticos. Enfermedad localizada Enfermedad avanzada

Tratamiento Tempranos (I-II A) ABVD x 2-4 ciclos + RT campo comprometido (2000-3000 cGy). A = Doxorrubicina B = Bleomicina V = Vinblastina D = Dacarbazina 1 ciclo = 1 aplicación de las 4 drogas cada 15 días. Avanzados (III-IV, cualquier B y bulky) ABVD x 6-8 ciclos AVB + A. (Brentuximab) RT (bulky, remisión parcial) QT intensiva (BEACOPP/Stanford V) 94% de sobrevida a 3 años 80% de sobrevida a 3 años

Algoritmo de tratamiento.

Tratamiento Recaída/Refractaria BEGEV: Bendamustina, gemcitabine, vinorelbine. ESHAP/GVD x 2-3 ciclos + trasplante autólogo de médula ósea. E = Etopósido S = Cisplatino HA = Ara-C en altas dosis P = Prednisolona Gencitabina/Vinorelbina/doxorrubicina liposomal. Recaída aislada regional  considerar RT Si recaída > 24 meses de remisión completa  QMT combinada Brentuximab: (Anti cd 30) para recaídos pos trasplante autólogo.

Tratamiento Recaídas posteriores Esquemas con gemcitabine GVD (Gemcitabine, Vinorelbine, Doxorrubicina liposomal) GDP (Gemcitabine, Metilprednisolona, cis-Platino) Trasplante alogenéico

Tratamiento

Tratamiento

Seguimiento post tratamiento Examen físico, laboratorio completo cada 3 meses por dos años. Mamografías anuales en mujeres que recibieron RT supradiafragmática Estudio de función tiroidea anual si RT mediastinal o cervical

Complicaciones a largo plazo Segundas neoplasias (mama, pulmón, tiroides) Síndromes mielodisplásicos - 5 a 20 años post QMT / RT Cardiovasculares Pulmonares Hipotiroidismo Esterilidad

LH predominio linfocítico nodular (No clásico) Tratamiento LH predominio linfocítico nodular (No clásico) Tempranos (I-II A) Radioterapia (observación, RT+QT, QT, rituximab) Avanzados (III-IV, cualquier B y bulky) Observación Quimioterapia (R-CVP, ABVD, rituximab?) 90% de sobrevida a 10 años