Inhibidores de factores de coagulación Dra. Yosira Santana RVI de Hematologia Pediatrica

Los inhibidores son anticuerpos que neutralizan la actividad de los factores de coagulación. Los observados con mayor frecuencia son los dirigidos contra el factor VII y IX, en gran parte porque están vinculados con las hemofilias. Se considera la complicación mas grave en relación al tratamiento de pacientes hemofílicos. Los anticuerpos inhibidores de los factores pueden surgir en pacientes con hemofilia que han recibido transfusiones de factores exógenos.

Se sospecha la presencia de un inhibidor cuando la hemorragia de un paciente no es controlada rápidamente con su dosis usual de concentrado de factor de coagulación. La presencia de un inhibidor no cambia el lugar, frecuencia o severidad típicos de la hemorragia pero dificulta más el control de las misma. En hemofílicos

 Los inhibidores son particularmente frecuentes en un 20-30% de pacientes con hemofilia A y en un % en pacientes con hemofilia B.  Su desarrollo es mas frecuente en pacientes con hemofilia severa.  Se presenta en edades tempranas, con un pico en pacientes de 1-2 años de edad.

Clasificación de inhibidores ClasificaciónNivel de inhibidor Titulo alto>5UB Titulo bajo<5UB De alta respuestaTitulos de inhibidores >5 UB/ml con aumento de titulos luego de administrar FVIII o IX De baja respuestaTitulos <5UB y sin incremento del titulo del inhibidor luego de administrar FVIII o IX

Características de los anticuerpos inhibidores Los inhibidores son anticuerpos tipo IgG. Los anticuerpos anti-FVIII reaccionan con sitios activos de la molécula de FVIII, principalmente con los epítopes de los dominios A2, A3, C1 y C2. La identificación de estos epítopes fue trascendental para el diseño de propuestas de moléculas recombinantes menos antigénicas, con secuencias de aminoácidos alternas en dichos sitios.

Es poco probable que los anticuerpos de FVIII se fijen, complementen o precipiten. La unión del FVIII con su inhibidor no está relacionada con reacciones alérgicas. No obstante, la unión del factor IX (FIX) con su inhibidor puede ocasionar serias reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis. Tales reacciones pueden ocurrir con la primera infusión de FIX exógeno, administrado después de que el inhibidor se desarrolla; es decir, antes de que el mismo haya sido diagnosticado. Los complejos inhibidores del FIX pueden precipitarse y eventualmente causar un síndrome nefrótico.

La reacción del FVIII con su inhibidor depende del tiempo, tanto in vitro como in vivo, una observación relevante para su medición y su tratamiento clínico. Entre mayor sea el nivel de inhibidor, más rápido inactivará al FVIII. Si el nivel de inhibidor de un paciente es de leve a moderado, una elevada dosis terapéutica de FVIII podría ser capaz de interactuar en la coagulación antes de ser neutralizada.

Se observan dos patrones de reacción cinética: Los inhibidores de “tipo 1” o cinética “sencilla” neutralizan completamente al FVIII y se neutralizan a sí mismos en la reacción. La mayoría de los inhibidores en pacientes con hemofilia son del tipo 1. Los inhibidores de “tipo 2” o cinética “compleja” no neutralizan totalmente al FVIII y después de la reacción conservan alguna capacidad para neutralizar más FVIII. Aunque cierta cantidad de FVIII puede permanecer cuantificable en presencia de inhibidores tipo 2, el paciente podría sangrar tan profusamente como si careciera completamente de FVIII. El motivo de esta desconcertante presentación se desconoce. Las reacciones cinéticas tipo 2 son más comunes en autoanticuerpos que en aloanticuerpos.

La respuesta inmune al FVIII (ó FIX) exógeno puede ser débil o fuerte. En hemofilia, la mayoría de los inhibidores son de “alta respuesta”; es decir, el nivel de inhibidor se eleva rápidamente unos cuantos días después de la exposición al concentrado de factor exógeno, llegando a su punto álgido dentro del primer mes. Si no hay mayor exposición, el nivel de inhibidor disminuye gradualmente en la mayoría de los pacientes y, después de algunos años, puede llegar a ser indetectable. Unos pocos inhibidores de bajo nivel en pacientes con hemofilia son de “baja respuesta”; es decir, sus niveles no se elevan considerablemente después de la exposición al concentrado de factor exógeno. Por ende, tales pacientes pueden continuar el tratamiento con el factor en una dosis suficientemente grande. Por lo general, los autoanticuerpos no aumentan después de la exposición al factor de coagulación exógeno.

Pruebas para detectar inhibidores  Los inhibidores se cuantifican mediante la prueba “Bethesda”, en la que un lote de plasma normal (como fuente de FVIII) con plasma del paciente sin diluir se incuba durante dos horas a 37°C y enseguida se somete a pruebas de FVIII residual.

Una unidad de inhibidor (unidad de Bethesda ó UB) se define como la cantidad que destruye la mitad del FVIII en esa mezcla corregida para considerar la deterioración del FVIII con un control consistente en plasma normal incubado con “buffer”. Reduce la actividad del FVIII en un 50%, La prueba puede modificarse para medir inhibidores del FIX (haciendo la prueba con FIX en lugar de FVIII). Los inhibidores de reacciones cinéticas sencilla son fácilmente cuantificables con la prueba Bethesda, pero los de reacciones complejas sólo pueden cuantificarse de manera aproximada.

En la modificación “Nijmegen” a la prueba Bethesda (introducida en 1995 y de amplio uso en la actualidad), el control consiste en plasma normal incubado con plasma inmunoabsorbido de factor VIII, en lugar de buffer; y el plasma normal usado en la mezcla para incubación es “buffereado” con imidazol a pH de 7.4. La medición in vivo y de la vida media de un bolo de FVIII infundido al paciente es más sensible a rastros de inhibidor que las pruebas de detección antes citadas.

Se recomienda realizar pruebas de escrutinio para inhibidores en las siguientes condiciones: 1. Niños que no hayan sido previamente tratados, después de cada 5 exposiciones dias, cada 10 exposiciones dias, entre 21 y 50 exposiciones dias y al menos bianual hasta las 150 exposiciones dias. 2. Adultos y niños con mas de 50 exposiciones dias, aparte de las revisiones periódicas cada 6-12 meses, y cuando exista fallo en la respuesta a la terapia de reemplazo en quienes hayan respondido previamente. 3. Previo a la cirugia. 4. Si las pruebas de controles de niveles no es como se esperaba o cuando la respuesta clínica no es apropiada a pesar de tratamiento de reemplazo adecuado.

Profilaxis en pacientes con inhibidor Los pacientes con inhibidores de alta respuesta no se recomienda la profilaxis primaria, solo deben recibir tratamiento a demanda. Para esta complicacion la profilaxis secundaria se debe realizar con complejo protrombinico activado &/o FVII recombinante activado a dosis de ug/kg 3 veces por semana, y ug/kg interdiario, en: 1. Hemorragias del SNC 2. Mas de 3 episodios hemorragicos recurrentes por mes 3. Rehabilitacion 4. Hematoma muscular severo 5. Antes y durante la terapia de inmunotolerancia

Tratamiento de las hemorragias agudas en pacientes con inhibidores Se utilizan los agentes baypass o puentes, estos son el factor VII recombinante activado FVIIra, y el complejo protrombinico activado Cpa. FVIIra: concentraciones por encima de las fisiológicas de este, pueden producir la generación de trombina en ausencia de FVIII o IX. La vida media del FVIIra es de 2.7 horas, por lo que se administra a intervalos de 2-3 horas a dosis de mcg/kg en adultos y a dosis mas altas con intervalos mas cortos en niños, ya que la vida media es menor 1.3 hr, y el aclaramiento es mas rápido.

Cpa: derivado plasmático sometido a inactivación viral. Se utiliza dependiendo de la gravedad y la localización de la hemorragia, a dosis de UI/kg cada 8 o 12 horas, dosis máxima 200UI/kg/dia. Puede producir reacciones alérgicas y aumento del nivel del inhibidor por respuesta a la exposición de este derivado, sin afectar su eficacia clínica. En hemofilia B con inhibidores se han reportado reacciones alérgicas severas, por lo que se recomienda el uso de FVIIra en este grupo de pacientes, no se recomienda el uso concomitante de antifibrinoliticos por riesgo de tromboembolismo. En caso de no contar con FVIIra, se puede usar dosis altas de FIX de alta pureza con dosis inicial de UI/kg/dia cada 12 o 24 hr hasta controlar sangrado con premedicacion con antihistaminicos y esteroides.

Factor VIIa recombinante ug/kg 3 veces por semana ug/kg interdiario Hasta controlar hemorragia Complejo protombinico activado UI/kg c/ 8-12 hDosis maxima 200UI/kg/d Inmunotolerancia <10UB Exito mayor de 85% 200UI/kg/d o 50 UI/kg/3 veces X semana ≥ 200UI/kg/d En pronóstico favorable En pronóstico desfavorable Tratamiento

Bibliografía  Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores VIII y IX. Tratamiento de la hemofilia septiembre de No  Harold R. Roberts y Maureane Hoffman, Hemofilia; Williams Hematologia; 6ta ed. Marban Libros, 2007; Madrid España. Pag  Sociedad dominicana de Hematologia; Dra. Rosa Nieves. Hemofilia; Guía de tratamiento, Republica Dominicana; Santo Domingo 2014, pag  García Chávez Jaime, García Stivalet Lilia Adel. Inhibidores adquiridos de los factores de la coagulación. Rev Hematol 2006; 7(1) :  Shirilyn B. Mckenzie; Hematologia Clinica; Trastornos de la hemostasia secundaria; inhibidoes de factores unicos; capitulo 26, pag , 2da ed. Mexico; Editorial El manual Moderno, 2000.