Estrategias de reducción del riesgo en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 (quimioprevención/cirugía) José Ignacio Mayordomo Cámara, Raquel Andrés Conejero HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA.

Controversias en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2: Actitud intervencionista. ¡¡REDUZCAMOS EL RIESGO!!

Para detectarse un cáncer ¿Para qué acude al médico una mujer con antecedentes familiares de cáncer de mama/ovario? Para detectarse un cáncer Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras.

Para detectarse un cáncer Para reducir su riesgo de desarrollar cáncer ¿Para qué acude al médico una mujer con antecedentes familiares de cáncer de mama/ovario? Para detectarse un cáncer Para reducir su riesgo de desarrollar cáncer Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras.

En el intervalo entre visitas Alto % N+ ¿Cuál es la forma más frecuente de detectar un cáncer de mama en una mujer portadora de mutación germinal en BRCA1/BRCA2? En una visita de screening En el intervalo entre visitas Alto % N+ ¿ES SUFICIENTE EN 2007 EL SEGUIMIENTO EN UNA MUJER PORTADORA? Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras.

Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer) Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 No 63 8 (p=0.003) Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras. Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164

RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORAS DE MUTACIONES EN BRCA1 vs BRCA2 A LO LARGO DE LA VIDA (hasta los 70 años) Tumor BRCA1 BRCA2 Ca MAMA 57% (65-85) 47% (45-85) C Tubo-OVARICO 40% (39-45) 18% (11-27) Otros tumores Bajo Importante El riesgo absoluto depende de la EDAD ACTUAL de la mujer Metaanalisis (Chen, J Clin Oncol 2007; 25: 1329-1333)

Factores Etiológicos del Cáncer de Mama Predisposición Genética BRCA 1, 2 Otros genes Vida reproductiva Menarquia temprana Nuliparidad Hijos tardíos Ausencia de lactancia materna Menopausia tardía Estilo de vida Dieta (carnes rojas y grasas) Sobrepeso, obesidad Alcohol Poca actividad física Exposición a agentes físicos Radiaciones ionizantes Campos electromagnéticos Agentes químicos (formaldehido) Agentes biológicos (virus) Hormonas . Nivel basal de estrógenos . Contraceptivos orales . Terapia hormonal sustitutiva . Componentes hormonales . Dieta . Ambiente . Xenohormonas (pesticidas) Edad Son varios los factores que se han identificado como causas de cáncer de mama. Entre ellos, la predisposición genética debido a mutaciones en BRCA1/2 comenzó a estudiarse hace unos 10 años y constituye la causa conocida más frecuente de cáncer de mama hereditario.

Cáncer de mama Factores Exógenos Factores Genéticos Esporádico 70 - 80 % Hª Familiar 15 - 20 % Hereditario 5 - 10 % Factores Exógenos Factores Genéticos Vars. 2q35, 16q12 ¿Otros genes? Aún así, cuando hablamos de cáncer de mama hereditario debemos recordar que nos estamos refiriendo a una pequeña proporción de paciente del total diagnosticados de Cm. (entre un 5 y un 10%). L amayoría son casos de CM esporádico. Menos de la cuarta parte tiene un ahistoria familiar positiva pero sin seguir un patrón hereditario. Dentro de los casos hereditarios, tan solo la mitad son debidos a mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. BRCA1, 2, etc.

Cirugía reductora de riesgo Opciones para la población de alto riesgo Modificación factores epidemiológicos generales Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Terapia génica Cirugía reductora de riesgo En general son cuatro tipos de intervención las que podemos llevar a acabo en las mujeres portadoras de mutación con la finalidad de reducir el riesgo de CM o de identificarlo precozmente. Quimioprofilaxis

Quimioprevención

BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Quimioprevención BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Asociado a mutaciones en BRCA1: Alto grado, alto índice proliferativo RE: negativo, RP: negativo HER-2: negativo Fenotipo basal: peor pronóstico 15% de los cánceres esporádicos marcadores mioepiteliales/basales: citoqueratinas 5/6 y 14 y p-cadherina Asociado a mutaciones en BRCA2: RE y RP: positivo. Her-2: negativo Si nos queremos plantear el tema d ela quimioprevención es obligado en primer lugar conocer algo sobre la biología del cáncer que queremos prevenir. Al estudiar la biología de estos tumores lo primero que se observó fue que tienen un peor pronóstico que los esporádicos. El ca de mama hereditario asociado a mutaciones en BRCA1/2 difiere en sus características morfológicas, de inmunofenotipo y de expresión molecular con el ca de mama esporádico y con el ca de mama familiar no asociado a BRCA. Los ca asociados a BRCA1: suelen ser de alto grado,…. Con frecuencia tienen una expresión inmunofenotípica que corresponde al tipo epitelial basal que comporta una mayor agresividad. Es poco frec entre los ca esporádicos y se carcteriza IHQ por expresar los marcadores mioepiteliales: cito …. En cuanto a los tumores asociados a BRCA2 también suelen ser más agresivos que los esporádicos ya que exhiben grado histológico mayor y un índice proliferativo más alto. En cuanto a la expresión de RH suele ser + y el Her2 -. Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):27-39. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. Natl Cancer Inst. 2003 Oct 1;95(19):1482-5.

Moduladores de los receptores estrogénicos o antiestrógenos: TAMOXIFENO y RALOXIFENO: reducen riesgo 50% en mujeres pre y postmenopáusicas 2) Inhibidores de aromatasa: ANASTROZOL, LETROZOL y EXEMESTANO: reducen riesgo a 25% del basal en mujeres POSTMENOPÁUSICAS NO HAY DATOS DE ESTUDIOS CENTRADOS EN PORTADORAS DE MUTACIONES BRCA 1/2 Los fármacos que han sido estudiados en ensayos de quimioprevención o que se están estudiando actualmente son: entre los antiestrógenos: tam y raloxifeno, de ellos dos disponemos de resultados Entre los inhi. De arom.: existen estudios que no han finalizado el reclutamiento de los tres inhib. Arom comercializados actualmente para el tto del ca de mama.

“La quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2 no es una opción estándar y sólo debe ofrecerse dentro de ensayos clínicos”

Quimioprevención: tamoxifeno Portadoras de mutacion BRCA 1/2 en las mujeres que participaron en el estudio NSABP-P1 Placebo Tamoxifeno RR (IC 95%) Mut BRCA1 3 5 1.67 (0.32-10.70) Mut BRCA 2 8 0.38 (0.06-1.56) Total 182 87 ____ En 288 mujeres incluidas en el estudio que desarrollaron ca de mama, se realizó estudio genético de BRCA. Y se encontró: 8 con mut en BRCA1 y 11 en BRCA2. Existe una reducción no significativa del riesgo entre las portadoras de mut en BRCA2 pero no en BRCA1. tamoxifeno redujo el riesgo de ca de mama en un 62% entre portadoras de BRCA2, siendo esta disminución del riesgo similar a la q vemos en el resto de la población del estudio. Esto se explica por la mayor incidencia de t. con RH positivos en las portadoras de mut en BRCA2. Reducción del riesgo de CM del 62% en portadoras de BRCA2 Incidencia de CM RH +: 76% en BRCA2 17% en BRCA1 King MC. JAMA 2001;286:2251.

Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, Ensayos randomizados de quimioprevención con IAs IBIS-II IBIS-II (Anastrozole) Double-Blind. Placebo controlled Study of Anastrozole to prevent breast cancer in post-menopausal high risk women. Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, placebe-controleled study

Cirugía reductora de riesgo Cáncer de mama Cáncer de ovario Se prefiere hablar de cirugía reductora de riesgo y no de cirugía profiláctica porque ninguna cirugía elimina el tejido mamario en su totalidad y por tanto no reduce el riesgo de cáncer de mama al 0%.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ¿La cirugía reduce el riesgo de cáncer de mama? ¿Qué técnica es de elección? ¿A que edad realizarla? Las preguntas que se nos plantean son estas.

LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA !! Pacientes con mayor masa mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Morrison AS. J Nat Cancer Inst 1988; 80:1540-1547) Pacientes con mayor densidad radiológica mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Boyd NF. J Nat Cancer Inst 1984;72:1253-1259) Pacientes intervenidas de mastectomía subcutánea por enfermedad benigna tienen un menor riesgo de padecer Ca. Mamario. (Pennisi VR. Ann Plast Surg 1984; 12:340-351) Pacientes intervenidas de reducción de masa mamaria (mamoplastia de reducción) tienen una menor incidencia de Ca. mamario. (Lund K. Scand J Plast Reconstr Surg 1983; 1087:21:209-213) En primer lugar, sí que podemos responder afirmativamente a la primera pregunta: la cirugía reduce el riesgo de CM. Existen multiples evidencias en la literatura que apoyan este hecho.

Teoría biológica La disminución de la cantidad de tejido mamario reduce el riesgo de cáncer de mama. Mamoplastia de reducción, - mas de 1000 mujeres, - hasta 28 años de seguimiento, - disminución del riesgo del 61%. A mas tejido extirpado mayor reducción del riesgo (Baasch 1996) (Brinton 2001)

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama No existen ensayos controlados aleatorizados ni no aleatorizados La mayoría son series de casos o estudios de cohortes. Grandes limitaciones metodológicas (diferencias entre los grupos) Se incluye cualquier tipo de cirugía (subcutánea, total, radical o simple) Se incluye cualquier tipo de riesgo Aunque tenemos claro que la IQ reduce el riesgo de CM desconocemos su impacto en la supervivencia ya que no existen ensayos randomizados. Realizar estudios en los q se randomiza a las p a observación o a IQ es muy complicado.

SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO 639 mujeres con alto riesgo de CM sometidas a mastectomía bilateral profiláctica. Reducción significativa (90%) de la incidencia de CM. Duración del efecto protector 14 años (todo el periodo de seguimiento) 18 pacientes portadoras de mutación BRCA1/2. Estimación de la reducción del riesgo: 89 – 100%. Existe una cohorte RETROSPECTIVA de la clínica Mayo de 639 mujeres sometidas a mastectomía bilateral profiláctica entre 1960 y 1993. El riesgo de ca de mama se redujo en un 90%. Considerando sólo aquellas con una historia familiar positiva se observó que presentaban una reducción sign. De la incidencia de CM. Aunque sólo hubo 18 p portadoras d emutación, su riesgo se redujo de un 89 a un 100% pero con un IC del 95% muy amplio por ser una muetsra tan pequeña. Hartmannn LC. Et al. N Engl J Med 1999; 77-84

Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer) Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 No 63 8 (p=0.003) Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras. Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA ½ (Rebbeck) 95% riesgo de ca de mama 90% riesgo de ca de ovario en mujeres con SOB. 2º estudio de cohortes prospectivo en portadoras. La recidiva se produjo en aquellas p en las q la técnica utilizada había sido mastectomía subcutánea. Rebbeck et al. J Clin Oncol Vol 22, No 6 (March 15), 2004: pp. 1055-1062

Lo que mas preocupa a la paciente y al médico: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Lo que mas preocupa a la paciente y al médico: Grado de profilaxis Resultado estético Técnica quirúrgica de elección A mayor cantidad de tejido resecado mayor grado de prevención. La eliminación completa de todo el tejido mamario es un objetivo inalcanzable Necesidad de seguimiento. Necesidad de reconstrucción inmediata. Lo que preocupa a la paciente y también al médico es: En primer lugar el grado de profilaxis que conseguimos, es decir la reducción del riesgo Y el resultado estético. Esto es lo que nos conduce a elegir entre una u otra técnica.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Tipo de mastectomía Mastectomía subcutánea: elimina todo el tejido mamario excepto CAP. Skin-sparing mastectomy: elimina todo el tejido mamario incluyendo CAP pero conserva piel. Mastectomía total: elimina todo el tejido mamario, CAP y piel de la mama. Resultado estético Eficacia profiláctica

MASTECTOMIA “SKIN-SPARING” Variante de mastectomía radical: Incisión de mamoplastia de reducción “Ahorra” piel Complejo areola-pezón como injerto libre Extirpa > 95 % de tejido mamario ¡ Nunca el 100 % ! Menos tejido residual en riesgo Mejor resultado estético (reconstrucción inmediata) Es una forma de mastectomía menos radical que conserva piel, extirpando únicamente el CAP. El resultado estético e smucho mejor ya que permite realizar la reconstrucción con piel de la propia paciente y a la vez elimina casi tanto tejido mamario como en una mastectomía total.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Skin sparing mastectomy

Vista preoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Vista postoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Mastectomía bilateral profiláctica en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de cáncer de mama Mujeers portadoras diagnosticadas previamente de ca de mama y tratadas mediante Iq conservadora. Nos preocupa el riesgo de Ca ipsilateral y contralateral.

Tasa de cáncer de mama contralateral en portadoras: Tasa de cáncer de mama ipsilateral en portadoras BRCA sometidas a tratamiento conservador de cáncer de mama: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 12% 9% 15 años 24% 17% P=0.19 Tasa de cáncer de mama contralateral en portadoras: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 26% 3% 15 años 39% 7% P<0.0001 Pierce. J Clin Oncol 2006;24(16):2437-43.

Eficacia de la mastectomía profiláctica en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama Estudio retrospectivo que compara 1072 mujeres con mastectomia bilateral frente a una muestra de 317 que no. Se redujo en un 43% la mortalidad por cáncer de mama. La tasa de cm contralateral también fue menor en la mujeres sometidas a mastectomía contralateral. Estudios como este no hay en portadoras. Reducción de la mortalidad por CM en un 43%. Reducción de la tasa de CM contralateral. Herrinton. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4275-86

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (I) 1.- La mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA1/2 en más de un 90% (nivel de evidencia II-2). 2.- No se recomienda la realización de mastectomía subcutánea como profiláctica puesto que no elimina suficiente tejido mamario (nivel de evidencia III). 3.- La “skin sparing mastectomy” consigue un buen resultado estético y el grado de profilaxis es similar a la mastectomía total. Esta técnica está teniendo un gran desarrollo en la actualidad.

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (II) 4.- En mujeres portadoras previamente diagnosticadas de cáncer de mama y sometidas a cirugía conservadora la realización de mastectomía profiláctica es una opción a considerar con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral (Nivel de evidencia III).

Salpingo-oforectomía bilateral ¿Es eficaz en reducir el riesgo de cáncer de ovario? ¿Reduce también el riesgo de cáncer de mama? ¿Cuál es la técnica de elección?

Eficacia de la SOB en reducción del riesgo de CM y CG en portadoras de mutación BRCA1/2 Reducción del riesgo de CG (HR, IC 95%) Reducción del riesgo de CM (HR, IC 95%) Kauff NEJM 2002 85% (0.15, 0.02-1.31) 68% (0.32, 0.08-1.2) Rebbeck 96% (0.04, 0.01-0.16) 53% (0.47, 0.29-0.77) Rutter JNCI 2003 71% (0.29, 0.12-0.73) ___ Eisen JCO 2005 56% (0.44, 0.29-0.66) Domcheck Lancet Oncol 2006 89% (0.11, 0.03-0.47) 64% (0.36, 0.20-0.67)

Reduccion de riesgo tras salpingooforectomia Reducción del riesgo de cáncer de ovario: 71 - 96%. Persiste un riesgo de carcinoma peritoneal primario. Reducción del riesgo de cáncer de mama: 53 - 68% (45% en BRCA1, 72% en BRCA2). Tasa de cáncer de ovario oculto: 2 - 3%. 4% de complicaciones postoperatorias (8-17% en H + SOB). Mayor beneficio tanto en reducción del riesgo de CM como CO cuanto más precoz es su realización (35-40). Kauff Proc ASCO 2006: A-1003. Kauff JCO 2007, 25: 2921-7 El ca de ovario oculto: fueron todos estadios I.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario ↓ del riesgo: 89% ↓ del riesgo: 47% N=871 Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Tratamiento hormonal sustitutivo Principal problema de la SOB: menopausia quirúrgica Riesgo cardiovascular Osteoporosis Alteraciones lipídicas Sofocos Disfunción sexual … El pral problema del RTH es que aumenta el riesgo de CM, algo q precisamente queremos evitar en estas pacientes. Tratamiento hormonal sustitutivo No aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sometidas previamente a SOB Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810

Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (I) La salpingo-oforectomía bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama (RH positivos) y ovario (Nivel de evidencia II-2). Cuanto más precoz es su realización el efecto protector que tiene es mayor (Nivel de evidencia II-3). Se recomienda realizarla en mujeres ≥ 35 años siempre que haya sido completado el deseo de descendencia (Nivel de evidencia III). Vol 3, pag 11 Libro SEOM.

Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (II) Incluye la extirpación de ovarios y trompas de Falopio, sin realización de histerectomía (Nivel de evidencia III). Se recomienda la utilización de la vía laparoscópica por la menor tasa de complicaciones (Nivel de evidencia III). Se debe realizar estudio anatomopatológico por la presencia de cánceres ocultos (Nivel de evidencia II-2). Vol 3, pag 11 Libro SEOM.

Opciones para la población de alto riesgo MODIFICACIÓN ESTILO DE VIDA Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Terapia génica Cirugía profiláctica Quimioprofilaxis

Modificación de factores epidemiológicos generales Evitar tabaco Evitar alcohol Realizar ejercicio físico regularmente Evitar radiaciones Evitar agente carcinógenos químicos Dieta: Evitar exceso de grasas. Evitar dietas hipercalóricas. Alimentación rica en fibra.

MutaciónCirugía Profiláctica NO PortadoraValoración de Cirugías Reductoras de Riesgo (eficacia y morbilidad)Decisión de la mujer SÍ Vol 3, pag 11 Libro SEOM.

Agradecimientos Unidad de mama del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Dr. R Abusada Dr. F Aisa Dra. M Bernal Dr. E Fabre Dr. A Güemes Dr. J Hergueta Dr. F Lamata Dra. P López Dr. S Navarrete Dr. JM Sainz Dr. R Sousa Laboratorio de Consejo Genético Dr. J Godino Pilar Tabuenca Laura Asín Dra. Berta Saez Iván Marcos Servicio de Oncología Médica Dra. Raquel Andrés Prof. A. Tres Dra. P Escudero Dra. D Isla Dr. A Saenz