DIARREA DEL VIAJERO Conceptos Básicos y Avances en Tratamiento Javier A. Adachi Muranaka Profesor e Investigador Asociado Center for Infectious Diseases (CID) The University of Texas-Houston, Medical School and School of Public Health, Houston, Texas

ARTICULOS RECOMENDADOS Clinical Infectious Diseases 2000; 31: 1079-83 Clinical Infectious Diseases 2002: 34: 628-33 New England Journal of Medicine 1993; 328: 1821-7 Clinical Infectious Diseases 2001: 32: 331-51

INTRODUCCION La enfermedad diarréica es la más frecuente y con mayor impacto económico entre las dolencias que afectan a los viajeros Más de 25 millones de personas visitan países considerados de alto riesgo. Más de 7 millones de estos viajeros sufren de diarrea del viajero (DV) La definición más aceptada de DV es el pasaje de  3 deposiciones no formadas en un período de 24 horas, asociado a  1 síntoma gastro-intestinal (durante o después de un viaje) DV es un sindrome, no una enfermedad específica, por lo que generalmente no requiere de un tratamiento etiológico específico

INTRODUCCION El lugar de origen, el destino y el tiempo de estadía son 3 factores relacionados con la adquisición de DV Regiones de bajo riesgo (2-4% de posibilidad de desarrollar DV): Estados Unidos, Canadá, Europa Nor-occidental, Australia, Japón Regiones de riesgo intermedio (10%): Países al Norte del Mar Mediterraneo, China, Rusia, algunas islas del Caribe Regiones de alto riesgo (40-50%): Países en vías de desarrollo en regiones tropicales y sub-tropicales de América Latina, Sur de Asia y Africa

INTRODUCCION Promedio de Cepas de E. coli por gramo de Salsas Mexicanas, comparando Guadalajara con Houston Annals of Internal Medicine 2002, 136: 884-887

PERPECTIVA HISTORICA 1950s: B. H. Kean publicó la primera asociación entre DV y bacterias enteropatógenas. Han habido 2 grandes avances: Nuevos agentes antimicroibianos y reducción en el tiempo de tratamiento. Primero se empezaron a estudiar los agentes etiológicos y luego los agentes antimicroibianos: Ampicilina, furazolidona, tetraciclinas, sulfas. Exito temporal limitado por la aparición de cepas resistentes.

ETIOLOGIA ENTEROPATOGENOS % 1996-99* E. coli enterotoxigénica 5-40 25 E. coli enteroagregativa 0-40 20 Campylobacter 0-30 4 Shigella 0-15 6 Salmonella Otras Bacterias 0-10 7 Virus 0-20 9 Parásitos 0-5 3 Desconocido 10-40 Otras Bacterias=Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia * Jiang Z-D et al. (JID, 2001)

ESCHERICHIA COLI DIARREAGENICA E. coli es el Gram (-) facultativo más común. E. coli diarreagénica es un grupo heterogéneo de bacterias con distinta virulencia, caracterÍsticas epidemiológicas y clínicas, pero que pertenecen a una misma especie taxonómica. 6 categorías, basadas en características genotípicas y fenotípicas: Enteropatogénico (ECEP) Enterotoxigénico (ECET) Enteroinvasivo (ECEI) Enterohemorrágico/Shiga-toxin (ECEH/ECST) Enteroagregativa (ECEA) Difusamente adherente (ECDA)

ESCHERICHIA COLI DIARREAGENICA

DISTRIBUCION GEOGRAFICA ENTEROPATOGENOS DISTRIBUCION Bacterias Mundial Campylobacter Mundial, Tailandia Giardia Regiones montañosas, Rusia Cryptosporidium Rusia, Kenia Cyclospora Perú, Nepal, Haití Rotavirus Mundial, México

MANIFESTACIONES CLINICAS Y POSIBLE AGENTE ETIOLOGICO Diarrea Aguda Acuosa Cualquier microorganismo, especialmente aquellos que actúan por toxinas Disentería Patógenos invasivos Vomitos Predominantes Virus, toxinas pre-formadas de Staphylococcus y Bacillus cereus Diarrea Persistente Parásitos, sobre-crecimiento bacteriano, patógenos invasivos

INDICACIONES DE EXAMENES AUXILIARES * TEST AGENTE ETIOLOGICO Leucocitos fecales o lactoferrina Casos moderados a severos Coprocultivo Casos moderados a severos, fiebre, leucocitos (+)s, persistente Hemocultivo Fiebre tifoidea, sepsis Examen Parasitológico Diarrea persistente, lugar específico, immuno-compromiso Serología amebiana Diarrea persistente, absceso hepático Antígeno para rotavirus Infantes hospitalizados * Recomendaciones para la práctica clínica, no para estudios de investigación

MANEJO TERAPEUTICO GENERAL Objetivos del tratamiento empírico auto-administrado para la DV: Prevención y tratamiento de la deshidratación, pero en el caso de DV el reemplazo de fluídos y electrolitos no son una prioridad para la mayoría de los adultos. Mejoría de los síntomas. Reducción en la duración de las deposiciones diarreicas. Prevención en la cancelación de cualquier actidad previamente planeada.

Recomendaciones Generales para el Tratamiento de la Diarrea del Viajero a) Se recomienda tolerar la diarrea leve por la posibilidad de estimular el desarrollo de respuesta immune temporal (b) En caso de viajes críticos, se podría considerar el uso temprano de dosis única de fluoroquinolonas (c) Re-evaluar los síntomas después de 24 horas y descontinuar las drogas antimicrobianas si las deposiciones diarréicas se han detenido (d) Evitar el uso intencional de drogas que disminuyan la motilidad intestinal, salvo en los casos de un viaje o actividad crítica. Usar fluoroquinolonas por 3 días Adachi JA et al. Clinical Infectious Diseases, 2000;31:1079-83

Recomendaciones Generales para el Tratamiento de la Diarrea del Viajero a) Se recomienda tolerar la diarrea leve por la posibilidad de estimular el desarrollo de respuesta immune temporal (b) En caso de viajes críticos, se podría considerar el uso temprano de dosis única de fluoroquinolonas (c) Re-evaluar los síntomas después de 24 horas y descontinuar las drogas antimicrobianas si las deposiciones diarréicas se han detenido (d) Evitar el uso intencional de drogas que disminuyan la motilidad intestinal, salvo en los casos de un viaje o actividad crítica. Usar fluoroquinolonas por 3 días Adachi JA et al. Clinical Infectious Diseases, 2000;31:1079-83

Recomendaciones Generales para el Tratamiento de la Diarrea del Viajero a) Se recomienda tolerar la diarrea leve por la posibilidad de estimular el desarrollo de respuesta immune temporal (b) En caso de viajes críticos, se podría considerar el uso temprano de dosis única de fluoroquinolonas (c) Re-evaluar los síntomas después de 24 horas y descontinuar las drogas antimicrobianas si las deposiciones diarréicas se han detenido (d) Evitar el uso intencional de drogas que disminuyan la motilidad intestinal, salvo en los casos de un viaje o actividad crítica. Usar fluoroquinolonas por 3 días Adachi JA et al. Clinical Infectious Diseases, 2000;31:1079-83

Recomendaciones Generales para el Tratamiento de la Diarrea del Viajero a) Se recomienda tolerar la diarrea leve por la posibilidad de estimular el desarrollo de respuesta immune temporal (b) En caso de viajes críticos, se podría considerar el uso temprano de dosis única de fluoroquinolonas (c) Re-evaluar los síntomas después de 24 horas y descontinuar las drogas antimicrobianas si las deposiciones diarréicas se han detenido (d) Evitar el uso intencional de drogas que disminuyan la motilidad intestinal, salvo en los casos de un viaje o actividad crítica. Usar fluoroquinolonas por 3 días Adachi JA et al. Clinical Infectious Diseases, 2000;31:1079-83

TRATAMIENTO SINTOMATICO MEDICAMENTO %REDUCCION DOSIS COMENTARIO Subsalicilato de Bismuto 44* 30 cc ó 2 tabletas de 262 mg c/30’ hasta 8 dosis Antibacteriano, heces y lengua negras Loperamida 41-65** 4 mg seguido de 2 mg después de c/deposición diarréica (<16 mg/d) Acción rapida, estrenimiento, no en diarrea invasiva Agentes Antisecretorios 29-44** Pendiente Mecanismos novedosos DuPont HL et al. Gastroenterology 1977; 73:715-8 ** Okhuysen PC et al. Clinical Infectious Diseases 1995;21:341-4 Silberschmidt G et al. European Journal of Gastroenterology 1995; 7:871-5

PROPIEDADES IDEALES DE UNA DROGA ANTIMICROBIANA PARA EL TRATAMIENTO DE DV Pobre absorción intestinal de la droga Escaso valor terapéutico para otras infecciones no-entéricas Actividad contra la mayoría de las bacterias enteropatógenas Uso seguro en niños y mujeres embarazadas Mínimos efectos adversos Mínima posibilidad de desarrollo de resistencia Modificado de: DuPont HL and Ericsson CD. New England Journal of Medicine 1993; 328:1821-7

CIM90(ug/ml) DE 284 BACTERIAS ENTEROPATOGENAS CAUSANTES DE DV EN INDIA, JAMAICA, KENIA Y MEXICO (1996-1999) N = 284 cepas CIM90 Trimethoprim/Sulfamethoxazole >1024 Ceftriaxona 0.0625 Ciprofloxacina 0.125 Levofloxacina 0.5 Azitromicina Rifaximin 32 * Gomi H et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001;45:212-6.

TERAPIA ANTIMICROBIANA STANDARD PARA EL TRATAMIENTO DE DV EN ADULTOS MEDICAMENTO DOSIS INICIAL DOSIS ADICIONAL (de ser necesaria) Levofloxacina * 500 mg 500 mg/d x 1-2 d Ciprofloxacina ** 750 mg 500 mg 2v/d x 1-2 d Norfloxacina *** 800 mg 400 mg 2v/d x 1-2 d * Adachi JA et al. Abstract, 7th ISTM Conference, Innsbruck, 2001 ** Ericsson CD et al. Annals of Internal Medicine 1987; 106:216-20 *** Mattila L et al. Clinical Infectious Diseases 1993; 17:779-82

INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO DURANTE 3 DIAS Presencia de fiebre (  39 °C) Deposiciones diarréicas con sangre Cultivo e identificación de Shigella o Campylobacter Persistencia de la diarrea por 24-48 horas después de iniciado el tratamiento

COMBINACION DE FLUOROQUINOLONAS (FQ) Y LOPERAMIDA (LOP) LUGAR CAUSA PRIMARIA DURACION DE DIARREA POST-FQ DURACION DE DIARREA POST-FQ+LOP Mexico* (viajeros) ETEC, Shigella 28 Tailandia** (viajeros) Campylobacter 36 34 Tailandia*** (lugareños) Shigella 42 19 * Ericsson CD et al. Journal of Travel Medicine 1997; 4:3-7 ** Petruccelli BP et al. Journal of Infectious Diseases 1992; 165:557-60 *** Murphy GS et al. Annals of Internal Medicine 1993; 118:582-6

NUEVOS AGENTES ANTIMICROBIANOS MEDICAMENTO DOSIS EN ESTUDIO Azitromicina* 500 mg, seguido de 250 mg/d x 1-2 d Azitromicina** 1000 mg dosis única Rifaximin*** 400 mg 2v/d x 3 d Rifaximin**** 200 mg vs 400 mg 3v/d x 3 d * Kuschner R et al. Clinical Infectious Diseases 1995; 21:536-41 ** Adachi J et al. Abstract, 7th ISTM Conference, Innsbruck, 2001 *** DuPont HL et al. Digestion 1998; 59:708-14 **** DuPont HL et al. Abstract, 7th ISTM Conference, Innsbruck, 2001

QUIMIOPROFILAXIS MEDICAMENTO PROTECCION DOSIS PROFILACTICA COMENTARIO Subsalicilato de Bismuto * 65% 2 tabletas de 262 mg antes de las comidas y antes de dormir Deposiciones y lengua negras Quinolonas ** 90% Norfloxacina 400 mg/d, Ciprofloxacina 500 mg/d, Levofloxacina 500 mg/d Efectos secundarios, incremento de resistencia bacteriana * DuPont HL et al. JAMA 1987; 257:1347-50 ** Rademaker CM et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:690-94

“La idea más difícil de inculcar en la mente de los médicos es que el aprendizaje en medicina no es sólo un curso escolar ni universitario, sino un aprendizaje que dura toda la vida…” Sir William Osler