¿Cúal es el diagnóstico? Lachola Simeone de 39 años le consulta y le comenta que tiene APP de LES hace 12 años, que ha cursado estable sin tratamiento. Al interrogarse sobre manifestaciones de LES a partir de la cuales se le elaboró diagnóstico niega absolutamente todo. AQx de laminectomía C4 hace 6 meses. Consulta por cuadro de 2 meses de parestesias en manos y cefalea universal, recibiendo 50 mg de prednisona pues de manera directa e indirecta dos médicos especialistas le dijeron que era vasculitis. Al EF FM 5/5, sensibilidad normal. Pensamiento lento. Livedo reticularis en muslos. RMN pequeñas zonas hiperintensas difusas.

¿Cúal es el diagnóstico? Carleta Anchelotta es como se le conoce a su vecina. Tiene 33 años. Sin APP, AQx, ni AHF de importancia. AGO ciclos normales, aborto a las semanas hace 6 años. Consulta por antecedente de óbito a los 8 meses. Autopsia fetal fue normal. Y el ginecólogo le indicó que sería conveniente que visitara un reumatólogo.

Síndrome antifosfolípido Carlos León Céspedes Universidad de Costa Rica Hospital San Juan de Dios

Agenda Epidemiología Fisiopatología Manifestaciones Diagnóstico Tratamiento

Historia 1941 Panborn Cardiolipina 1983 Hughes SAF VDRL, aCL, AL 1906 Wassermann Sífilis/VDRL 1971 Freinstein y Rapapport AL 1992 Asherson B2GP SAF catastrófico CMAJ • JUNE 2003; 168 (13):1675-1682

Definición Enfermedad autoinmune caracterizada por Estado trombofílico. Presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Manifestándose principalmente como un aumento en el riesgo de trombosis y morbilidad en el embarazo.

Epidemiología Sujetos normales Presencia ambos anticuerpos 1-5%, 12% en adultos mayores Sexo 5:1 mujeres, hasta 7:1 en LES Se encontró aPL en 7,1% de 1014 pacientes, solo 28% se clasificaron como SAF Riesgo de primer evento trombótico en triple positivo 5.3%/año Arthritis Research & Therapy 2008; 10: 230 Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 33–52.

Epidemiología Pacientes con LES Presencia de aPL 40%,12-30% aCL, 15-34% LA 40% de ellos hacen trombosis (1,6/10.000) Pacientes con ECV menores de 50 años Presencia de aPL 20% vs 0,7% OR 43,1, con ACO 201, con tabaquismo 87 Lancet 2010; 376: 1498–1509 CMAJ 2003;168:1675-82

Epidemiología Pacientes con pérdidas recurrentes 1% 10-15% atribuidas a SAF Pacientes con preclamsia (5-10% de embarazos) y RCIU Frecuencia de aPL 11-29% y 25% respectivamente Frecuencia de pacientes con anticuerpos que desarrolla preclamsia 10-50% y bajo peso 10% CMAJ 2003;168:1675-82 Lancet 2010; 376: 1498–1509

¿Qué son y por qué se generan los aPL? Proteínas dirigidas contra “cofactores” Solo los anticuerpos con alta afinidad por B2GPI tienen relevancia clínica Arthritis Research & Therapy 2008; 10: 230

Fisiopatología ¿Por qué generan trombosis?

Fisiopatología CMAJ 2003;168:1675-82

Fisiopatología Lancet 2010; 376: 1498–1509

Activación plaquetaria aPL se une dominio I de la B2GPI Formación de dímeros Unión del dominio V a ApoER2 y GPIb Clin Lab Med 2009; 29: 305-319

Fisiopatología en embarazo Unión de Ac con el trofoblasto Activación del complemento Generación de anafilotoxinas Quimiotaxis y activación neutrofílica Expresión de TF y estres oxidativo Clin Lab Med 2009; 29: 305-319

Rol de los aPL Arthritis Research & Therapy 2008; 10: 230

Manifestaciones Labotarorio Clínicas Trombóticas No trombóticas Asociadas al embarazo

Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 33–52.

Laboratorio

Detección de anticuerpos por ELISA CMAJ 2003;168:1675-82

Detección de AL Clin Lab Med 2009; 29: 305-319 CMAJ 2003;168:1675-82

Manifestaciones

Lista de manifestaciones Hematol Oncol Clin N Am 2008; 22: 33–52

No trombóticas Trombocitopenia Generalmente leve (100.000) Destrucción plaquetaria asociada a ac antifosfolípidos o ac contra GP2b3a Consumo plaquetario Menor a 30.000 esteroides, gamaglobulina, rituximab Lupus 2010; 19: 424-427.

No trombóticas Renal Histología Agudo: microangiopatía trombótica Crónico: arteriosclerosis, atrofia tubular, fibrosis intersticial, trombos con o sin recanalización Manifestaciones Proteinuria, HTA, hematuria e IRC de lenta progresión Lupus 2010; 19: 424-427.

No trombóticas Valvular Vegetaciones o engrosamiento 33% SAf primario y 50% de LES con aPL 5% ocupa reemplazo No respuesta a inmunosupresores, ni warfarina Lupus 2010; 19: 424-427.

No trombóticas Piel Pioderma gangrenoso, livedo reticularis Lancet 2010; 376: 1498–1509

Trombóticas Debe ser identificada por imagen o histología 59% venosa, 28% arterial, 13% ambas TVP es la manifestación trombótica más frecuente 30-55%, y 50% asocia TEP ECV o ICT son las manifestaciones arteriales más frecuentes 50%. Cardiacas 25% y 25% ojos, renal o MsIs Lancet 2010; 376: 1498–1509

Obstétricas Abortos recurrentes Pérdidas fetales Partos prematuros por preclamsia o insuficiencia placentaria Trombosis postparto (1-7% anual) Lupus 2010; 19, 457- 459

Obstétricas Asociación de morbilidad del embarazo y aPL Pérdidas tardías (semana 24) LA OR 7.79, aCL-IgM OR 5,61, aCL-IgG OR 3,57 Pérdidas tempranas (semana 13) aCL-IgG OR 3,56 No relación con anti-B2GP1 Lupus 2010; 19, 457-459

Manifestaciones según frecuencia Frecuentes Poco comunes Inusuales Raras Mayor al 20% 10-20% Menos del 10% Menos del 1% Lívedo reticular Enfermedad coronaria Isquemia mesentérica Budd-Chiari Lancet 2010; 376: 1498–1509

Condiciones especiales

SAF catastrófico Síndrome de Asherson Menos del 1% de los SAF Trombosis de vaso pequeño Disfunción multiorgánica con SRIS Mortalidad mayor al 50% Lupus 2010 19: 412

Criterios diagnósticos de SAF catastrófico Lupus 2010 19: 412

Diagnóstico diferencial del SAF catastrófico Lupus 2010 19: 412

Tratamiento de SAF catastrófico Lupus 2010 19: 412

aPL sin clínica Características de estudio Entre 18 y 65 años sin historia de trombosis 258 pacientes Dos pruebas positivas consecutivas en menos de 12 semanas Morbilidad del embarazo, LES, AHF de SAF, no uso de ACO, ni TRH, TTP prolongado, VDRL falso positivo Estudio observacional prospectivo (35±11.9 meses) Ann Rheum Dis 2011; 70: 1083-1086.

aPL sin clínica Primer evento trombótico 14 pacientes (5,4%), 9 venosos, 4 arteriales, 1 ICT. Incidencia 1,86% anual HTA (HR3,8) y anticoagulante lúpico (HR 3,9) Profilaxis fue efectiva solo durante períodos de mayor riesgo Ann Rheum Dis 2011; 70: 1083-1086.

aPL sin clínica Mayor riesgo HTA no controlada Triple positivo Anticoagulante lúpico Títulos elevados de aCL Persistencia de positividad No evidencia de iniciar tratamiento salvo trombosis Hematol Oncol Clin N Am 2008; 22: 33–52

SAF seronegativo Manifestación con aPL negativos 87 SAFSP vs 67 SAFSN Y 2 manifestaciones no criterios: 1 livedo reticular 2 Fenómeno de Raynaud 3 Cefalea migrañosa 4 Disfunción cognitiva 5 Convulsiones 6 Corea 7 Esclerosis múltiple 8 Lesiones en sustancia blanca por RMN 9 Valvulopatía mitral 10 Valvulopatía aórtica 11 1 o 2 abortos espontaneos 12 Trombocitopenia Ann Rheum Dis 2012;71:242–244

Uno o más episodios trombóticos evidenciado por imagen o histología Tres o más pérdidas menores a 10 SEG Una o más pérdidas entre las semanas 10 y 34 Uno o más pérdidas prematuras debidas a preclamsia, eclamsia o insuficiencia placentaria Descartar otras causas AL, aCL o anti-B2GPI positivo de manera sostenida Lancet 2010; 376: 1498–1509

Tratamiento

Tratamiento Lancet 2010; 376: 1498–1509

Tratamiento Lancet 2010; 376: 1498–1509

Tratamiento Pacientes con historia de pérdidas fetales, preclamsia, insuficiencia placentaria. AAS preconcepción Heparina de bajo peso molecular 1-1,5 mg/kg enoxaparina BID Cambio a HNP cercano al parto? Mantener la anticoagulación hasta la semana 6 postparto Rheum Dis Clin N Am 2007; 33: 227-235 Lupus 2010; 19, 457-459

Tratamiento Curr Opin Rheumatol 2012, 24: 473-481

Dosis: HNP 5000-6000 U c/12 vs HBPM 40 mg día con AAS Fertility and Sterility 2005; 83: 684-690.

Fertility and Sterility 2005; 83: 684-690.

“El éxito no es la llave de la felicidad, la felicidad es la clave de éxito. Si uno ama lo que hace será exitoso” Albert Schwitzer

Bibliografía Eby C. Antiphospholipid Syndrome Review. Clin Lab Med 2009; 29: 305-319. Erkan D y Lockshin. Non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19: 424-427. Espinosa G y Cervera R. Antiphospholipid syndrome. Arthritis Research & Therapy 2008; 10: 230. Hanly JG. Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ 2003;168: 1675-82. Levy RA, Jesús GRR, Jesús NR. Obstetric antiphospholipid syndrome: still a challenge. Lupus 2010; 19, 457-459. Lim W. Complement and the antiphospholipid syndrome. Current Opinion in Hematology 2011; 18: 361- 365. Noble LS. Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, controlled pilot study comparing treatment with low-molecular- weight heparin versus unfractionated heparin. Fertility and Sterility 2005; 83: 684-690. Ruffatti A, et al. Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers: a prospective multicentre follow-up study. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1083-1086. Ruiz-Irastorza, et al. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498–1509.

Bibliografía Baker WF, Bick RL. The Clinical Spectrum of Antiphospholipid Syndrome. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 33–52. Bates SM, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edn). Chest 2008; 133: 844S–86S. Camilleri RS, et al. Lack of association of beta2-glycoprotein I polymorphisms Val247Leu and Trp316Ser with antiphospholipid antibodies in patients with thrombosis and pregnancy complications. Br J Haematol 2003; 120: 1066-1072. Cervera R y CAPS Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the 'CAPS Registry'. Lupus 2010 19: 412. Rodríguez-García JL, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called ‘seronegative APS’). Ann Rheum Dis 2012;71:242–244. Wijetileka S, et al. Novel insights into pathogenesis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2012, 24: 473-481. Yasuda S, et al. Significance of valine/leucine247 polymorphism of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid syn- drome: increased reactivity of anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies to the valine247 beta2- glycoprotein I variant. Arthritis Rheum 2005; 52: 212-218.