Neurología Dr. Jaime Masjuan Unidad de Ictus Hospital Ramón y Cajal (Madrid)

120.000 ICTUS CADA AÑO EN ESPAÑA Incidencia de ictus 140–150 casos/100.000 habitantes al año 120.000 ICTUS CADA AÑO EN ESPAÑA 24.000 cardioembólicos

Infarto cardioembólico Un 20-30 % de todos los infartos cerebrales Reviste una mayor gravedad Tiene una mortalidad que es el doble del resto de ictus isquémicos Los infartos cerebrales cardioembólicos constituyen aproximadamente el 20 % del total de los ictus. Debido al mayor tamaño de los émbolos originados en las cavidades cardíacas, así como a la coexistencia de una enfermedad cardíaca, la gravedad es mayor, de manera que produce una mayor dependencia y mortalidad que los infartos cerebrales provocados por otras causas.

Infarto cerebral cardioembólico Fuentes cardioembólicas mayores Trombo o tumor intracardíaco Estenosis mitral Prótesis aórtica o mitral FA Enfermedad del seno Aneurisma ventricular izquierdo Acinesia tras un infarto agudo de miocardio (IAM) IAM < 4 semanas Miocardiopatía dilatada con fracción de eyección < 35 % Las enfermedades cardíacas que pueden producir embolias cerebrales son diversas. En la diapositiva podemos encontrar todas aquellas que se ha comprobado que producen embolismos cerebrales. Se denominan «fuentes cardioembólicas mayores». La más importante es la FA, dado que causa el 50 % de los infartos cerebrales embólicos. Sin embargo, es muy importante saber cuál de las fuentes cardioembólicas es la causante del infarto cerebral, ya que los nuevos anticoagulantes solo deben utilizarse en la FA y, de momento, no tienen indicación para el resto. Ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa

FA no valvular e ictus Produce el 10-15 % de todos los ictus (el 50 % de los ictus cardioembólicos) Esta proporción aumenta con cada década de edad El riesgo de ictus es independiente del tipo de FA. Eleva el riesgo entre cuatro y cinco veces La presencia de FA incrementa el riesgo de mortalidad en los supervivientes a un ictus El factor de riesgo mayor para sufrir un ictus es haber tenido uno previamente (de dos a cinco veces mayor) La FA es un factor de riesgo para el ictus muy importante, y a medida que estudiamos grupos de pacientes de edad más avanzada su riesgo aumenta. La FA y el ictus son dos enfermedades muy frecuentes en personas de edad avanzada. Independientemente del tipo de FA (ya sea paroxística, persistente o permanente), el riesgo de ictus es el mismo. En los pacientes con FA, el factor que se ha relacionado con un mayor riesgo de sufrir un ictus es el haber padecido un ictus previamente.

FA e ictus: situaciones Infarto cerebral agudo en pacientes con FA de novo Infarto cerebral agudo en pacientes con FA no anticoagulado Infarto cerebral agudo en pacientes con FA anticoagulado con Sintrom® con una ratio internacional normalizada (INR) < 2 Hemorragia cerebral por Sintrom® en pacientes con FA (INR > 2) Diversas son las situaciones donde el neurólogo atiende a pacientes con FA e ictus. Las más habituales son: 1. Paciente con infarto cerebral agudo sin antecedentes de FA en Atención Primaria, pero que al llegar al Servicio de Urgencias está en FA. 2. Paciente con infarto cerebral agudo y con cualquier tipo de FA tratada en Atención Primaria y habitualmente con criterios para estar anticoagulado (CHADS-VASc > 1), pero que solo recibe antiagregación. 3. Paciente con infarto cerebral agudo y con cualquier tipo de FA tratada en Atención Primaria y anticoagulado con Sintrom®, que presenta el infarto cerebral en relación con niveles infraterapéuticos de INR. 4. Hemorragia cerebral por Sintrom® en un paciente con FA.

Proceso asistencial Fase aguda: una vez estabilizado el paciente hay que decidir cuándo iniciar la anticoagulación para la prevención secundaria El tiempo de demora no está bien establecido en las guías clínicas por falta de evidencia Se deben tener en cuenta muchos factores a la hora de saber cuándo iniciar el tratamiento con rivaroxabán

Infarto cerebral cardioembólico No hay datos disponibles que ayuden a determinar el momento óptimo para iniciar la anticoagulación oral en un paciente con FA tras un ictus o AIT. En la mitad de pacientes del ensayo EAFT,233 la anticoagulación oral se inició en menos de 14 días tras la aparición de los síntomas. Los pacientes de este ensayo tuvieron ictus menores o AIT y FA. Sin embargo, en pacientes con infartos graves, un alto grado de transformación hemorrágica o hipertensión no controlada, puede ser conveniente esperar más tiempo Riesgo de transformación hemorrágica espontánea (12 h‒4 días); 1 % Guías para la Prevención de Ictus en Pacientes con Ictus o con Ataque Isquémico Transitorio. Una Guía para los Profesionales de la Salud de la Asociación Americana de Cardiología / Asociación Americana del Ictus Ninguna de las guías puede aseverar cuándo es el mejor momento para iniciar la anticoagulación tras un ictus cardioembólico. Este párrafo recoge la última versión de las guías de la AHA/ASA (American Heart Association/American Stroke Association). Este período de tiempo viene marcado por el balance riesgo/beneficio entre reembolismo y transformación hemorrágica. Si con los AVK este punto no está resuelto, debemos tener mucha precaución con los NACO. Reembolismo: 0,3‒1,1 % al día en FANV

Factores que se han de tener en cuenta a la hora de decidir el momento de anticoagular a un paciente con ictus cardioembólico Fuente cardioembólica Edad Tamaño del infarto Situación funcional del paciente Presencia de leucoaraiosis Control de la tensión arterial Enfermedades concomitantes Transformación hemorrágica del infarto Los siguientes factores son clave a la hora de decidir cuándo iniciar un tratamiento anticoagulante. Cada paciente debe ser valorado de modo individual para poder dilucidar el tiempo óptimo para iniciar la anticoagulación y, de ese modo, minimizar el riesgo de reembolismos, pero también el de trasformación hemorrágica sintomática del infarto.

Inicio de tratamiento anticoagulante con rivaroxabán En el ROCKET AF, los pacientes con antecedentes de ictus se podían aleatorizar: En caso de ataque isquémico transitorio: al tercer día En caso de infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días En caso de infarto cerebral grave: no antes de los tres meses Además, se deben tener en cuenta el resto de factores previamente mencionados aparte del filtrado glomerular A diferencia de los AVK, cuyo efecto anticoagulante suele tardar al menos tres días, el inicio de la anticoagulación con rivaroxabán es en horas No está claro cuándo se debe iniciar la anticoagulación con los ACO, y la incertidumbre con los NACO es la misma. Así, los únicos datos que tenemos referentes al rivaroxabán son los criterios utilizados en el estudio ROCKET AF, que son: -En caso de accidente isquémico transitorio: al tercer día. -En caso de infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días. -En caso de infarto cerebral grave: no antes de los tres meses. Para el dabigatrán: -En caso de accidente isquémico transitorio/infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días. -En caso de infarto cerebral grave: no antes de los seis meses. Y para el apixabán: -En caso de accidente isquémico transitorio/infarto cerebral leve/moderado: entre siete días y tres meses. Para hacer los cálculos para iniciar la anticoagulación, se debe tener en cuenta que el inicio de la anticoagulación es mucho más rápida con el rivaroxabán que con los AVK. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.

Inicio de la anticoagulación en pacientes con ictus previos RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE Ictus > 14 días > 7 días < 3 meses Ataque isquémico transitorio > 3 días Ictus grave > 6 meses > 3 meses xxxxxxxxxxx

Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II) Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II). Recomendaciones según subtipo etiológico Las guías de la Sociedad Española de Neurología actualizadas en 2012 consideran el rivaroxabán un fármaco de primera elección en la prevención primaria y secundaria del ictus cardioembólico por FA. Con la evidencia acumulada a día de hoy, posterior a la publicación de estas guías, los neurólogos recomiendan iniciar tratamiento con NACO en pacientes que han presentado una complicación embólica cerebral, dado su perfil de mayor seguridad y eficacia. Fuentes B, et al. Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II). Recomendaciones según subtipo etiológico. Neurología 2011. doi:10.1016/j.nrl.2011.06.003.

Rivaroxabán comparado con warfarina en pacientes con fibrilación auricular e historia de ictus o ataque isquémico transitorio: un análisis del subgrupo del estudio ROCKET AF Rivaroxabán Warfarina Con ictus previo* (n = 3.754) Sin ictus previo* (n = 3.377) Con ictus previo* (n = 3.714) Sin ictus previo* (n = 3.419) Edad (años)# 69,7±9,46 72,9±9,15 69,7±9,33 72,8±9,20 Mediana de TRT (INR) 57,1 (42,6–70,1) 58,6 (43,6–71,0) Puntuación CHADS2# 3,93±0,91 2,97±0,66 3,93±0,93 2,96±0,67 Medicaciones previas AAS 37,5 % 34,9 % 37,7 % 35,7 % Antagonistas de la vitamina K 59,2 % 65,8 % 59,4 % 65,9 % Factores clínicos de riesgo Hipertensión 84,8 % 96,3 % 85,1 % 97,0 % Insuficiencia cardíaca congestiva 50,7 % 75,9 % 50,6 % 74,9 % Diabetes 24,6 % 57,9 % 23,8 % 56,5 % Infarto de miocardio 14,3 % 19,1 % 16,0 % 20,2 % El 55 % de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET AF habían presentado previamente un accidente isquémico transitorio o un infarto cerebral. Este es un hecho diferenciador respecto a los otros anticoagulantes, donde se incluyeron menos de un 20 % de pacientes en prevención secundaria. Sabemos que el subgrupo de pacientes con enfermedad cerebrovascular previa tiene un mayor riesgo de nuevos eventos embólicos, pero también de complicaciones hemorrágicas. En la diapositiva se puede apreciar que todos los pacientes incluidos tenían una edad en torno a los 70 años y que todos ellos presentaban múltiples factores de riesgo. Realmente este estudio se ha realizado para verificar la eficacia y seguridad de un anticoagulante en un perfil de pacientes muy similar al de la vida real de los pacientes con FA, dado que los pacientes con FA de menos de 65 años y con CHADS bajos son mucho menos frecuentes. *El ictus previo incluye AIT, ictus isquémico, ictus de tipo indeterminado e ictus hemorrágico. #Mediana±DE. RIC: rango intercuartil; TRT: tiempo en rango INR terapéutico Hankey GJ, Patel MR,Stevens SR. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET A. Thelancet.com/neurology published online March 7, 2012.

Resultados: eficacia La curva de supervivencia de Kaplan–Meier muestra el tiempo hasta el criterio principal de evaluación (ictus o embolismo sistémico) 7 6 Ictus o AIT previo, warfarina Ictus o AIT previo, rivaroxabán 5 4 Sin ictus o AIT previo, warfarina Tasa acumulada de eventos– ictus o embolismo sistémico (%) 3 Sin ictus o AIT previo, rivaroxabán 2 Esta gráfica demuestra que la tasa de ictus o embolismos sistémicos fue significativamente mayor en el subgrupo de pacientes de prevención secundaria. Los estudios RE-LY y ARISTOTLE también constataron el mismo incremento de la tasa de complicaciones embólicas en el subgrupo de pacientes con ictus previo. 1 6 12 18 24 30 Meses desde la aleatorización En población por protocolo, en tratamiento.

Favorece a rivaroxabán Resultados: eficacia Rivaroxabán Eventos/100 años-paciente Warfarina Valor p interacción Ictus o embolia sistémica 1,09 2,26 1,69 2,60 0,15 Cualquier ictus 1,06 2,21 1,53 2,37 0,16 Ictus hemorrágico 0,17 0,35 0,41 0,47 0,22 Ictus isquémico o desconocido 0,89 1,86 1,11 1,92 Ictus discapacitante o fatal 0,45 1,15 0,88 1,31 0,07 Embolia sistémica fuera del SNC 0,04 0,05 0,23 0,99 Muerte cualquier causa 2,00 1,74 2,35 2,07 0,94 Muerte vascular 1,61 1,44 1,70 1,71 0,60 0.1 10 1 Favorece a rivaroxabán Favorece a warfarina Sin ictus o AIT previo Ictus o AIT previo Podemos comprobar que los resultados de eficacia en prevención secundaria son superponibles a los resultados globales del estudio en los diferentes subgrupos analizados. En todos ellos existe una tendencia favorable al rivaroxabán frente a la warfarina. En población por protocolo, en tratamiento. .

Resultados: seguridad Rivaroxabán Eventos/100 años-paciente Warfarina Valor p interacción Hemorragia mayor y no mayor CR† 16,69 13,31 15,19 13,87 0,0800 Hemorragia mayor 4,10 3,13 3,69 3,22 0,3598 Caída hemoglobina / hematocrito 3,42 2,16 2,53 2,00 0,1924 Transfusión 2,28 1,06 1,53 1,12 0,0488 Hemorragia mayor gastrointestinal 0,69 0,21 0,39 0,17 0,46 Hemorragia en órganos críticos 0,61 1,01 1,19 1,17 0,0625 HIC 0,39 0,59 0,68 0,80 0,4656 Hemorragia mortal 0,22 0,26 0,48 0,49 0,7419 Hemorragia no mayor CR 12,93 10,78 11,78 10,98 0,1995 Sin ictus o AIT previo Ictus o AIT previo Podemos comprobar que los resultados de seguridad en prevención secundaria son superponibles a los resultados globales del estudio en los diferentes subgrupos analizados. Cabe remarcar que el rivaroxabán se relaciona con menos hemorragias intracraneales, críticas y fatales que la warfarina. Favorece a rivaroxabán Población de seguridad, en tratamiento. †Resultado de seguridad principal. CR: clínicamente relevante. Favorece a warfarina 0.1 1 10

ROCKET AF: prevención secundaria Resumen Los pacientes con un ictus previo tuvieron: Menos factores de riesgo, pero mayores CHADS2 ( > 3,9 comparado con < 3) Mayores tasas de embolismos sistémicos o ictus Los resultados de eficacia y seguridad fueron concordantes con los datos del estudio principal No hubo diferencias significativas entre el rivaroxabán y la warfarina en prevención de ictus/ES y en la tasa de complicaciones hemorrágicas ES: embolismo sistémico.

Hemorragias cerebrales Dabigatrán/rivaroxabán/apixabán Warfarina p RE-LY 110 14 (0,12 %) 45 (0,38 %) < 0,001 RE-LY 150 12 (0,1 %) ROCKET AF 55 (0,8 %) 84 (1,2 %) 0,02 ARISTOTLE 40 (0,24 %) 78 (0,47 %) Los NACO tienen su gran efecto diferenciador en que todos ellos han conseguido disminuir al 50 % la tasa de hemorragias intracraneales respecto a la warfarina. Este hecho, en una población de especial riesgo hemorrágico como es la que ha tenido un ictus previamente, hace que los NACO se deban utilizar como primera opción terapéutica en prevención secundaria de ictus. Un asunto muy diferente es quién debe pagar el fármaco, pero se debe ofrecer al paciente con un ictus previo la posibilidad de que sea él quien decida qué anticoagulante va a usar, si el que recomiendan todas las guías o el que le va a pagar el Estado. Es destacable el mayor riesgo de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET AF, ya que los pacientes tratados con warfarina tuvieron una tasa de hemorragias cerebrales del 1,2 %, mientras que en el RE-LY fue del 0,38 % y en el ARISTOTLE del 0,47%.

Mortalidad en hospital* ERm Alta (Mediana [RIC])† Mal pronóstico en hemorragia intracraneal asociada a la warfarina a pesar de reversión de la anticoagulación TC basal INR 3,6 Volumen total del hematoma 15,3 ml TC de seguimiento (19 horas) INR 1,2 Volumen total del hematoma 67,6 ml Tabla 5. Resultado según clasificación HICAA Tipo de hemorragia intracraneal Nº Mortalidad en hospital* ERm Alta (Mediana [RIC])† Intraparenquimal 71 30 (42,3 %) 5[3]‡ Subdural 61 21 (34,4 %) 3[4]§ Epidural 1 3 Subaracnoidea 8 1 (12,5 %) 3[3] Es falsa la idea de que, como el efecto de la warfarina puede revertirse con factores protrombínicos, esto suponga una ventaja respecto al uso de los NACO. Este estudio demuestra que el pronóstico de la hemorragia intracraneal por AVK es muy malo a pesar de su reversión de la anticoagulación. HICAA: Hemorragia intracraneal asociada con anticoagulantes; ERm: Escala de Rankin modificada, RIC: Rango intercuartil.

Morbimortalidad del ictus grave a los tres meses Independientes Dependientes Mortalidad Ictus cerebral grave con tratamiento de reperfusión 60 % 25 % 15 % Ictus cerebral grave sin tratamiento de reperfusión 30 % 40 % Hemorragia cerebral 35 % Hemorragia cerebral por ACO 50 % Estos datos nos indican que el grupo de ictus que tienen un peor pronóstico es el de las hemorragias intracraneales por anticoagulantes. www.renisen.es GEECV-SEN

Conclusiones Los pacientes con un ictus previo son un grupo especial de pacientes que tienen más riesgo de presentar complicaciones embólicas y hemorrágicas El rivaroxabán ha demostrado ser una alternativa más segura que los AVK e igual de eficaz Las hemorragias intracraneales por anticoagulantes tienen un muy mal pronóstico independientemente de si se puede revertir su efecto o no