FARMACOLOGIA DEL CALCIO Y FOSFORO Y SU REGULACION OSTEOPOROSIS Dra Teresa Romero de Albrecht Cátedra de Farmacología FCM – UNA 2016

CALCIO Constituyen el esqueleto en gran extensión: 98% del calcio de 1-1,5 Kg del Calcio Total. 85% del fósforo de 1 kg ( Hueso como cristales parecidos a la Hidroxiapatita. El calcio iónico (Ca 2+), biologicamente activo Regula la transmisión nerviosa. Interviene en la contracción de la fibras musculares lisas o estriadas. Participa en fenómenos intracelulaes en la liberación de mediadores, en la coagulación y, en la activación de múltiples reacciones enzimáticas.

MECANISMOS DE REGULACIÓN HOMEOSTASICA PRINCIPALES PTH Metabolitos activos de la Vit. D3:1-25 Dihidroxicalciferol 1,25 (OH) 2D3 o Calcitriol Calcitonina

B. SECUNDARIOS - Glucocorticoides - Tiroxina - Estrógenos y Andrógenos - Hormona de Crecimiento PTH y 1,25 (OH) 2 D3 ↑Calcemia CT:↓Calcemia Inhibe a los Osteoblastos PTH:↑ Reabsorción calcica en el túbulo renal distal ↑ Osteoblastos facilita la eliminación renal de Fosfato 1,25 (OH) 2D3: Favorece la absorción intestinal del calcio y fosfato

FARMACOCINETICA DIETA: Se abosorbe 30% del calcio( duodeno y yeyuno) 70%-90% del fósforo Eliminación renal por filtración, 95% del calcio filtrado se reabsorbe en los tubulos distales y el 85% del fósforo en la reabsorción del calcio 65% Tubulos proximales, 20-25% Asa de Henle- 10% Tubulo Distal

FARMACOLOGIA DE LA OSTEOPOROSIS REGULACIÓN DEL CALCIO: HORMONA PARATIROIDEA VITAMINA D3 CALCITONINA ESTROGENOS Y MODULADORES DE RECEPTOREs ANTIRRESORTIVOS: BIFOSFONATOS DENOSUMAB

PREPARADOS FARMACEUTICOS DE CALCIO Y MODO DE UTILIZACION VIA ORAL: Ascorbato, Carbonato, Cloruro, Fosfato, Lactato, Piroglutamato, Glubionato, Gluconato, Glucoheptonato, Lactogluconato VIA I.V: Cloruro,Glubionato, Piroglutamato EFECTOS COLATERALES V.O Estreñimiento o Flatulencia,calculos V.I Arritmias

INDICACIONES Hipocalcecmia. Hipoparatiroidismo. Dédicit de Vit.D(osteomalacia) . Mala absorción intestinal- Insuficiencia Renal. Osteoporosis- Calcio- Acción Antirresortiva por ↓PTH. Osteodistrofia Renal.

VITAMINA D Características químicas y formas activas Secosteroides, esteroides con un anillo abierto 1.1 Ergocalciferol ( Vit. D2) Plantas por irradiación del ergosterol Absorción: Yeyuno y 1ra porción del duodeno Metabolitos activos: 25-Hidroxivitamina D2 (25-OH-D2) 1,25 Dihidroxivitamina D2 (alfa -25 (OH) 2D2) 1 mgr D2= 40.000 U.I de actividad

1.2 Colecalciferol (VIT D3) En animales se sintetiza en la piel por irradiación U.V → precursor 7 – deshidrocolesterol Colecalciferol: Inactivo, Hidroxilación en posición 25 Microsomas Hepáticas y en Mitocondrias→25-Hidrocalciferol (25-(OH) D3. Esta sufre una segunda Hidroxilación que no son los microsomas hepáticos sino en las células del túbulo renal en posición 1. Alfa: Mitocondrias 1 Alfa 25 (oh) 2 Colecalcifero ( 1,25-(OH)2 D3)

Esta 2da. Hidroxilación es estimulada por PTH, también la hipocalcemia favorece su síntesis. Hipercalcemia→24,25 (OH)2 D3 menos activa Hipofosfatemia→↑ síntesis 1,25 (OH) 2D3 Autorregulación del Calcitriol 25-(OH) D3 (calciferol o calcidiol). 1,25-25 (OH)2 D3(calcitriol)100veces + potente El Calcitriol ↓Insuficiencia renal grave-Anefrico- Hipoparatiroidismo 1.3 1Alfa Hidrocolecalciferol-1 Alfa (OH) D3. Alfacalcidol. Metabolito Sintético de la Vit. D3 Útil en: Hipoparatiroidismo-LR- Anéfricos

Preparados Farmaceuticos de calcio Por via oral:carbonato,citrato,fosfato,pidolato,lactogluconato Por via intravenosa: cloruro,glubionato,gluconato. Absorción es buena en dosis baja, disminuye en dosis alta Promedio 500 mgrs dia. De noche con la cena. El 30% del calcio de la dieta se absorbe en el duodeno y yeyuno, es inteferida por Oxalatos fitatos,fosfatos y acidos organicos, glucocorticoides. El 70 a 90 % del fosforo de la dieta se absorbe en el yeyuno. Es bloqueada su absorción por sales de aluminio, Se eliminan por el riñon Efectos colaterales: estreñimiento,flatulencia, el carbonato calcico puede dar Hiperacidez gastrica de rebote si se da en ayunas. La administración EV debe hacerse lentamente. Indicaciones. Osteoporosis,hipocalcemia,oateodistrifua renal

OSTEOPOROSIS

BIFOSFONATOS Son análogos de la molécula de pirofosfato. Etidronato, clodronato, pamidronato,alendronato, tiludronato, Risendronato, ibandronato,zoledronato FARMACODINAMIA Mecanismo de acción: por su gran afinidad al fosfato cálcico en fase sólida, los bifosfonatos se unen a la hidroxiapatita y se acumulan en el hueso.Inactivan a los osteoclastos y ejercen sobre ella una acción citotóxica como consecuencia de la facilitación de la apoptósis

FARMACOCINETICA Se absorben por via oral con dificultad (biodisponibilidad 1 a10%) , se administran en ayunas o lejos de los alimentos´UP 60 A 70% Algunos por via endovenosa.(pamidronato), Fijación osea 20 a 50%, mas a hueso travecular, mas dode hay mayor flujo sanguineo,mas donde hay actividad resortiva.VM de eliminación plasmatica es de 1 a 2 hrs.El tiludronato es de 150 hrs La VM de eliminación del alendronato del hueso es de 10 años Se eliminan por el riñon sin modificación. Formas de administración semanal oral:alendronato, risendronato Mensual oral:ibandronato Parenteral trimestral: ibandronato Parenteral anual: zolendronato. REACCIONES ADVERSAS Intolerancia digestiva : esofagitis, ulcera de esofago.Algunos como el etidronato pueden provocar osteomalacia. Por via parenteral: reacción de fase aguda: fiebre, malestar, y si es muy rapida puede producir hipocalcemia.

BISFOSFONATOS

Aplicaciones terapeuticas Tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de las enfermedades malignas

PARATOHORMONA Polipeptido de 84 aminoacidos producido por las celulas paratiroideas. Farmacodinamia: eleva el nivel de calcio por estimulo de hipocalcemia Otros reguladores indirecto es el ph y el fosfato del plasma. Libera el calcio del hueso, conserva el calcio del riñon, aumenta la Absorción del calcio intestinal via D3, y reduce los fosfatos del plasma. Indicacion antigua rara es el hi9poparatiroidismo indicación actual es la osteo porosis en uso intermitente (anabolizante) Se dispone de teriparatida (fraccción activa de la PTH humana obtenida por ingenieria genetica) Se administra por via subcutanea en abdomen o muslo por varios meses. Efectos colaterales: raros: cefalea,nauseas,mareos, artralgias,mialgias, Calambres, disnea, palpitaciones,hipotensión ortostática, vertigo, anemia, Hipercolesterolemia, depresión , hiperuricemia,

Calcitonina Polipeptido de 32 aminoaqcidos producido por las celulas C de la tiroides. Estimula su producción la hipercalcemia. Farmacodinamia: mecanismo de acción:inhibe el fenomeno de la reabsorción por inhibición de los osteoclastos Se utiliza la calcitonina de salmón sintética. Farmacocinetica: v ia subcutanea, IM (70% de absorción)y intranasal Metabolización renal.VM 30 minutos via EV. VM de 60 a 90 minutos por via IM. Efectos colaterales: por via parenteral en el 10% de los pacientes :nauseas, vómitos Diarrea, dolor abdominal. Tambien enrrojesimiento de cara y manos y dolor local. Indicaciones, osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemias, dolor asociado a metastasis oseas

ESTROGENOS MECANISMO DE ACCIÓN ANTIRESORTIVA: inhiben la función Osteoclástica, fundamentalmente por disminuir diversas citoquinas de efecto osteorresortivo (IL-1, TNF, IL-6, RANKL) Efectos colaterales: incidencia de cancer de endometrio y cancer de máma, aumenta de incidencia de fenómenos trombóticos. MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGENICOS: RALOXIFENO Mantiene los efectos beneficiosos de los estrógenos, evitando los perjudicicales, favorece el perfil lipidico Se administra por via oral. Efectos colaterales: aumento de incidencia de fenómenos trombó- ticos, sofocos Muy util en prevención de fracturas de vertebras

fluoruros El fluoruro sodico se deposita en el hueso y esmalte. Pero produce un hueso de mala calidad su uso en osteoporosis Farmacocinetica: VO e inhalatoria. USO: prevención de caries dentales. Efectos colaterales: molestias reumaticas y gastrointestinales En uso cronico: fluorosis (osteosclerosis: exostosis, calcificación de ligamentos, tendones e inserciones musculares). NITRATO DE GALIO Mecanismco de acción:inhibe la actividad osteoclástica, inhibe la Respuesta al PTH y linfocinas FARMACOCINETICA: EV Efectos coalterales: nauseas, vomitos,hipocalcemia,hipofosfatemia, Nefrotoxicidad,reducción de la hemoglobian y el hematocrito

Ranelato de estroncio Tiene una cinetica parecida al calcio.Se admistra por via oral. Mecanismo desconocido.

DENOSUMAB- Acciones Farmacólogicas

DENOSUMAB - Farmacocinética

DENOSUMAB- Reacciones adversas