DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010

Presentación del tema: "DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010"— Transcripción de la presentación:

1 DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010
BIFOSFONATOS ORALES DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010

2 INTRODUCCION La osteoporosis es un problema de salud pública mayor
Su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población mundial Es una enfermedad silente hasta que se complica con fracturas Estas fracturas inciden negativamente en la salud física y mental del individuo y representan un elevado costo a la nación La osteoporosis puede prevenirse y debe diagnosticarse y tratarse antes de que ocurra alguna fractura Los bifosfonatos son los medicamentos mas ampliamente usados en el tratamiento de esta condición

3 EL PROBLEMA La prevalencia de osteoporosis se incrementa con la edad
6% a los 50 años y 50% a los 80 años Un 50% de las mujeres y un 20% de hombres mayores de 50 años pueden tener un fractura osteoporótica en los años restantes de vida Muchas mujeres con factores de riesgo reconocen su riesgo a fractura

4 EL PROBLEMA Es causa de discapacidad prolongada
Perdida de funcionalidad e independencia Incrementa riesgo a infecciones Depresión, pérdida de autoestima Incremento de mortalidad Riesgo elevado a fracturas recurrentes Costos económicos elevados

5 OSTEOPOROSIS OSTEOPOROSIS PRIMARIA OSTEOPOROSIS SECUNDARIA

6 OSTEOPOROSIS

7 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Agentes antirresortivos: Bifosfonatos Modulador de receptor de estrógeno Estrógenos Calcitonina Agente Anabólico: Teriparatide

8 BIFOSFONATOS Etidronato 1977 Pamidronato 1991
Alendronato (Osteoporosis) Risedronato Ibandronato Acido Zoledrónico

9 USOS CLINICOS Osteoporosis postmenopáusica Osteoporosis juvenil
Osteoporosis inducida por glucocorticoides Osteoporosis inducida por transplantes Osteoporosis inducida por inmovilidad Osteoporosis por deprivación de andrógenos Enfermedad de Paget Osteogénesis imperfecta Hipercalcemia Metástasis óseas

10 BIFOSFONATOS Son análogos estructurales del pirofosfato inorgánico
Contienen una estructura central de fosfato-carbon-fosfato (P-C-P) que lo hace resistente a la degradación enzimática La estructura P-C-P hace que estos compuestos se unan ávidamente a cristales de hidroxiapatita en la superficie ósea, particularmente en sitios de remodelado óseo

11 BIFOSFONATOS ORALES No contienen nitrógeno Etidronato Clodronato
Tiludronato Contienen nitrógeno Pamidronato Alendronato Risendronato Ibandronato Zoledronato

12 BIFOSFONATOS ESTRUCTURA QUIMICA
Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

13 BIFOSFONATOS ORALES Manipulación de las cadenas laterales (R1 y R2) genera compuestos con una mayor potencia antiresortiva Grupo hidroxilo en R1 incrementa la afinidad por los cristales de hidroxiapatita La estructura molecular de R2 es la determinante primaria de la potencia del bifosfonato en inhibir la resorción ósea.

14 Afinidad por unión al hueso
BIFOSFONATOS ORALES Afinidad por unión al hueso Zoledronato Alendronato Ibandronato Risedronato Mayo Clin Proc. 2008;83(9)

15 ESTRUCTURA QUIMICA Ann. N.Y. Acad.Sci.1117 (2007)

16 MECANISMO DE ACCION

17 MECANISMO DE ACCION Clin Cancer Res;12,2006

18 MECANISMO DE ACCION DE BIFOSFONATOS
BP Bind to bone mineral BP Bone BP Bone Concentrate at sites of bone resorption Release and intracellular uptake during resorption Bone BP Action of Bisphosphonates Depends on Mineral Binding and Effects on Osteoclasts Loss of resorptive function

19 MECANISMO DE ACCION Los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben FPPs y bloquean la prenilación de GTPasas (Ras,Rho,Rab) Induce la apoptosis del osteoclasto Clin Cancer Res 2006;12

20 MECANISMO DE ACCION Figure. Mechanism of Action of Bisphosphonates. Bisphosphonates bound to bone (red spheres) are released during bone resorption and taken up by osteoclasts. Bisphosphonates inhibit the formation of the ruffled border, the organ of active bone resorption, by preventing the prenylation of GTPase signaling proteins (blue spheres) that attach to membrane vesicles and direct the formation of the ruffled border. Strewler G. N Engl J Med 2004;350:

21 BIFOSFONATOS ORALES Afinidad por la Farnesil pirofosfato sintetasa
Zoledronato Risedronato Bifosfonatos heterocíclicos Ibandronato Alkil bifosfonatos Alendronato

22 FARMACOCINETICA Son hidrofílicos
Se absorben pobremente del tracto gastrointestinal (1%-2% de dosis administrada) Deben ser tomados en ayuno y con agua solamente Calcio y magnesio altera su absorción intestinal Un 50% del fármaco absorbido es selectivamente retenido en el esqueleto y el resto eliminado en la orina Unión a proteínas es baja Vida media plasmática es corta Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

23 FARMACOCINETICA No tiene metabolitos
El efecto supresivo en la resorción ósea demora 1-2 días La supresión máxima de la resorción ósea ocurre aproximadamente 3 meses después del inicio de los bifosfonatos (diario, semanal o mensual) Permanecen fijados al hueso por mucho tiempo La vida media terminal del alendronato ha sido estimada en cerca de 10 años Clinical Interventions in Aging 2008:3(2)

24 PRECAUCIONES DE USO Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos debe evaluarse al paciente por causas secundarias de osteoporosis Pacientes con niveles bajo de calcio no deben recibir bifosfonatos Debe determinarse la tasa de filtración glomerular. Iniciar tratamiento solo si esta es mayor a 30 ml/min

25 CONTRAINDICACIONES DE USO
Embarazo Planificación de embarazo Enfermedad renal crónica Hipocalcemia Deficiencia de vitamina D Enfermedad esofágica Uso con aminoglicósidos (hipocalcemia severa)

26 INDICACION DE BIFOSFONATOS
J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4)

27 PRESENTACION Y DOSIS J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4)

28 OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA
Terapia con bifosfonatos orales resulta en una modesta ganancia en densidad ósea Reducción clínicamente de fracturas Reduce fracturas vertebrales morfométricas Reduce fracturas vertebrales clínicas Reducción de fractura de cadera y no vertebrales Am J Manag Care 2007;13

29 ESTUDIOS CLINICOS Alendronato en mujeres postmenopáusica con osteoporosis (10 mg/día a 3años): - Aumento DMO en la columna 8.8% y cuello femoral 5.9% _ Estudios de extensión en mujeres postmenopáusica a años, el incremento fue de 5% en columna y 10% en cadera La eficacia en reducir el riesgo de fractura solo ha sido demostrada en mujeres postmenopáusica con osteoporosis Menopause, Vol 17, Nº 1,2010

30 ESTUDIOS CLINICOS Risedronato en mujer postmenopáusica, 5 mg/día a 3 años: - Aumento de DMO en columna de 4.3% y cuello femoral en 2.8% - A 7 años la DMO incremento en 11.5% al basal La reducción del riesgo se reporta temprano en el curso del tratamiento (6 meses)

31 ESTUDIOS CLINICOS Ibandronato en mujer postmenopáusica, dosis de 2.5 mg/día a 3 años: - Incremento de DMO en la columna de 5.2% y cuello femoral en 4.1% comparado con placebo

32 ESTUDIO FIT Y FIT-2 The American Journal of Medicine (2009) 122

33 FIT: Reducción de riesgo de Alendronato vs. placebo (n= 3658)
Clase de fractura Reducción de riesgo valor p Vertebral radiológica % < 0.001 Vertebral multiple(radiológica) % < 0.001 Vertebral clínica % Cualquiera clínica % < 0.001 No vertebral % < 0.001 No vertebral (osteoporótica) % Cadera % Muñeca %

34 FIT: Número de pacientes a tratar con alendronato por cinco años para prevenir tipos seleccionados de fracturas Clase de Fractura Mujer con Mujer sin fractura vertebral fractura vertebral y T-score <-2.5 Cualquier Fractura radiológica Cualquiera clínica No vertebral Cadera

35 ESTUDIOS VERT-NA y VERT-MN
The American Journal of Medicine (2009) 122

36 IBANDRONATO The American Journal of Medicine (2009) 122

37 REDUCCION DE FRACTURAS
Los bifosfonatos reducen la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales incluyendo fractura de cadera Análisis post hoc con ibandronato se describe reducción de 69% en fractura no vertebral (pacientes con puntaje T en cuello femoral debajo de 3)

38 BIFOSFONATOS ORALES Todos los bifosfonatos son agentes efectivos en el tratamiento de osteoporosis Difieren en su respuesta en fracturas no vertebrales Difieren en el comienzo de acción Su eficacia parece ser mayor en pacientes de riesgo elevado a fracturas

39 Ann Inter Med. 2008;149;

40 OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE
Subdiagnosticada y no adecuadamente tratada Un tercio de las fracturas de cadera ocurren en el hombre La mortalidad a un año duplica a la de la mujer Un 50% de los hombres tienen una causa secundaria de osteoporosis y requieren un adecuada evaluación

41 OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE
Alendronato y risedronato son los bifosfonatos con aprobación para uso en osteoporosis en el hombre En dos estudios alendronato (10 mg diarios)demostró incremento en densidad mineral ósea y reducción en la incidencia de fracturas Dosis de 70 mg semanal tiene resultados similares

42 EFICACIA EN REDUCCION DE FRACTURA VERTEBRAL CON RISEDRONATO EN HOMBRES
5 mg a 1 año

43 Consecuencias del tratamiento con Glucocorticoides
1. Disminución de masa ósea en concordancia con dosis y tiempo de exposición. 2. Fracturas vertebrales 30-50% 3. La fractura puede ocurrir con una DMO mayor que el valor de -2.5 aplicado a la postmenopáusica 4. Se sugiere un T score de -1 a -1.5 como umbral para terapia en pacientes tratados con esteroides 5. Reducción en riesgo de fractura con alendronato, risedronato e ibandronato

44 ¿POR CUANTO TIEMPO USARLOS?
J Clin Endocrinol Metab,April 2010,95(4)

45 EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS

46 EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS
Efectos adversos a corto plazo Efectos adversos del tracto gastrointestinal superior Reaccion de fase aguda Dolor musculo esquelético severo Hipocalcemia Inflamación ocular

47 EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES
Esofagitis erosiva Síntomas no específicos GI: - Náusea - Dispepsia - Dolor abdominal - Gastritis

48 NO DAR BIFOSFONATOS Esófago de Barrett
Anatomía gastroesofágica alterada Trastorno en motilidad esofágica No adherencia a toma segura del medicamento

49 Dolor músculoesquelético severo
EFECTOS ADVERSOS Reacción de fase aguda Dolor músculoesquelético severo Fiebre, escalosfríos Mialgias Artralgias Malestar general Dolor óseo Transitoria Más común con bifosfonatos parenterales Con primeras dosis Dolor severo e incapacitante Puede ser óseo, articular y/o musculo esquelético En cualquier momento después del inicio de bifosfonatos Resolución lenta o incompleta Descontinuar temporal o permanentemente el fármaco

50 EFECTOS ADVERSOS HIPOCALCEMIA Inflamación ocular
Hiperparatiroidismo secundario Ocurre más con presentaciones parenterales Todo paciente que comienza tratamiento con bifosfonatos orales o IV debe tener adecuada ingesta de calcio y vitamina D Hacer los estudios pertinentes en caso de duda del estado nutricional o de absorción del paciente Uveitis Conjuntivitis inespecífica Epiescleritis Dolor ocular Fotofobia Es rara Idiosincrácica Puede ocurrir semanas, meses o años de inicio del medicamento

51 CANCER DE ESOFAGO El uso de bifosfonatos orales puede estar asociado con riesgo elevado a cáncer de esófago Se ha reportado casos con alendronato, risedronato e ibandronato Se desconoce la causa exacta Se debe evitar bifosfonatos orales en pacientes con patología esofágica conocida.

52 EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS
EFECTOS A LARGO PLAZO Osteonecrosis de mandibula Fibrilación atrial Supresión severa del recambio óseo Fractura femoral subtrocantérica

53 Osteonecrosis de mandíbula
Más asociado a uso en oncología Frecuencia estimada con bifosfonatos orales, 1 en 10,000 a 1 en 100,ooo Frecuencia con bifosfonatos parenterales 1 en 10 a 1 en 100 Una buena higiene oral antes de iniciar bifosfonatos puede limitar el riesgo Curr Opin Oncol , 2007;19: Mayo Clin Proc, 2009;84(7) The American Journal of Medicine (2009)122, S33-45

54 OSTEONECROSIS DE MANDIBULA

55 FIBRILACION ATRIAL Reportado por primera vez en el estudio Horizon
Datos del estudio FIT sugiere que alendronato puede estar asociado a un incremento ligero en el riesgo No ha sido confirmado en otros estudios con alendronato y risedronato No se conoce mecanismo convincente para este riesgo No se ha demostrado efecto de dosis o duración de tratamiento No hay una asociación clara entre fibrilación atrial y uso de bifosfonatos Mayo Clin Proc, 2009;84(7) Curr Opin Rheumatol,2009;21: Cardiol 2009; 103:

56 FRACTURA FEMORAL SUBTROCANTERICA
Se ha descrito que es muy rara Ocurren en diáfisis femoral o media No se ha encontrado incremento en riesgo con uso de bifosfonatos Se desconoce la causa Tomar radiografías de fémur a pacientes con dolor que pueda originarse en el fémur N Engl J Med , March 24,2010 Mayo Clin Proc, 2009;84(7)

57 ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
Similar a otras enfermedades crónicas la adherencia a tratamiento de osteoporosis es pobre Las razones son múltiples ( miedo a efectos adversos, falta de beneficio, requerimiento de dosis, no desear tomar medicamentos por enfermedad silente) Pobre adherencia reduce efectividad del tratamiento, aumenta morbilidad y costos

58 ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
¿Cómo mejorarla? Hay que mejorar la educación de los pacientes El médico debe discutir con su paciente el resultado de densitometría ósea y factores de riesgo del paciente Debe discutirse los efectos beneficiosos del tratamiento Dar medicamentos con menos frecuencia de dosis

59 CONCLUSIONES 1. La osteoporosis puede prevenirse y debe diagnosticarse y tratarse antes de que ocurra alguna fractura 2. Todos los bifosfonatos son agentes efectivos en el tratamiento de osteoporosis 3. Incrementan DMO en columna y cadera con reducción de riesgo de fractura 4. Su eficacia parece ser mayor en pacientes de riesgo elevado a fracturas 5. Los beneficios sobrepasan los riesgo de efectos adversos 6. Adecuada relación médico-paciente en todos los aspectos de diagnóstico y tratamiento mejorara la adherencia a la farmacoterapia.

60 GRACIAS