trombocitosis Dra. Cynthia Aguilar Aguilar Dra. Gabriela Ávalos Arroyo Dr. Jesús Emmanuel Del Ángel Díaz

Introducción El límite superior del recuento de plaquetas está en el rango de 350,000 a 450,000/microL (350 a 450 x 109 / L). Estudio en 10,000 sujetos, el percentil 99 para el recuento de plaquetas fue de 409,000 y 381,000 / microL, respectivamente, en mujeres y hombres [1]. La trombocitosis se definirá como un recuento de plaquetas superior a 450,000/ microL, valor que también ha sido elegido por los investigadores de la Organización Mundial de la Salud como uno de los criterios requeridos para el diagnóstico de trombocitosis esencial. difiere entre varias fuentes y laboratorios, pero generalmente se acepta que

Definición Neoplasia mieloproliferativa de etiología desconocida que se caracteriza por un aumento significativo del número de plaquetas y por el incremento de la proliferación de los megacariocitos en la médula.

Historia Natural Durante muchos años el curso puede ser asintomático. Con la evolución de la enfermedad aparecen complicaciones trombóticas (las más frecuentes) o hemorrágicas. ~8 % de los enfermos sufre una transformación a mielofibrosis, y en menor porcentaje (~1 %) a LMA o a SMD Leucemias mieloides agudas Sindrome mielodisplasico

Cuadro clínico Grado alteración función plaquetaria Gravedad de la enfermedad Número de plaquetas Grado alteración función plaquetaria

Los síntomas derivan de la trombosis de grandes y pequeños vasos Parestesias Alteraciones visión Crisis epilépticas Hemiparesia eritromelalgia Cefalea, mareo, ictus Raros sangrados 10-15% esplenomegalia Asintomáticos Los síntomas derivan de la trombosis de grandes y pequeños vasos: síntomas de la cardiopatía isquémica, síndrome de Budd-Chiari. Son raros los sangrados de las mucosas y la hemorragia digestiva (sobre todo en pacientes con el número de plaquetas >1,5 mill./µl) causada por alteraciones en la función plaquetaria y/o por la enfermedad de Von Willebrand adquirida. En 10-15 % de los enfermos se observa una esplenomegalia moderada. En muchos enfermos la TE se diagnostica de manera accidental con el  hemograma.

Exploraciones complementarias Plaquetas, leucocitos, Hb. Criterios dx. Primera exploración. Presencia marcador genético. Fin de diferenciarla de trombocitosis reactiva. 1. Hemograma de sangre periférica; número de plaquetas aumentado, forma y tamaño alterados, distintas alteraciones de la función (sobre todo alteraciones de la agregación); el número de leucocitos y el nivel de Hb están normales o elevados.  2. Aspirado y biopsia de médula ósea →Criterios diagnósticos. 3. Estudio molecular: es la primera exploración a realizar en caso de sospecha de TE.  Se busca la presencia de uno de los marcadores genéticos de carácter clonal: mutación V617F del gen JAK2 (~60 %), del gen CALR (15-30 %), o del gen MPL (~5 %). En un 10-15% de los enfermos no se encuentran alteraciones moleculares (“triple negativos”). El resultado negativo para BCR-ABL1 excluye el diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC). 4. Otras pruebas: se realizarán, con el fin de diferenciarla de una trombocitosis reactiva, en aquellos casos con un estudio molecular negativo (p. ej. concentración de ferritina, VHS, proteína C-reactiva).

Criterios diagnósticos Número de plaquetas ≥ 450,000. Médula hipercelular predominio de la proliferación megacariopoyética y aumento del número de megacariocitos grandes, maduros sin desviación izquierda en la serie granulopoyética y eritropoyética Presencia de mutación V617F del gen JAK2 u otro marcador genético de carácter clonal. Descartar PV, MFP, LMC, SMD u otras enfermedades mieloproliferativas.  descartar la existencia de PV, mielofibrosis primaria (MFP), LMC, SMD u otras enfermedades mieloproliferativas 4) En caso de su ausencia exclusión de trombocitosis reactiva asociada con tumores sólidos (sobre todo de pulmón y páncreas), anemia por déficit de hierro, enfermedades inflamatorias e infecciosas crónicas, después de pérdida aguda de sangre, tras esplenectomía, en alcoholismo crónico, en donantes habituales de sangre, en anemia hemolítica e inducida por medicamentos

Diagnóstico diferencial 1. Trombocitosis en el transcurso de otras neoplasias del sistema hematopoyético: PV, LMC, MFP, SMD 5q-, RARS-T. 2. Trombocitosis reactiva  3. Trombocitosis familiar (mutación del gen TPO). 4. Falsa trombocitosis: crioglobulinemia, fragmentación de eritrocitos o de células neoplásicas en sangre.

Tratamiento La elección del tratamiento dependerá de la presencia de factores de riesgo de complicaciones trombóticas (edad >60 años y antecedentes de trombosis). En el grupo de bajo riesgo (sin factores de riesgo) utilizar el AAS sin tratamiento citorreductor En el grupo de alto riesgo (≥1 de los factores mencionados más arriba) asociar el tratamiento citorreductor. También se puede considerar en pacientes con >1,5 mill./µl plaquetas, con progresión de la mieloproliferación (p. ej. aumento de esplenomegalia), síntomas sistémicos no controlados y con alteraciones de la microcirculación resistentes al tratamiento con AAS.

Tratamiento citorreductor Fármaco Dosis Indicación Hidroxiurea 15 mg/kg/d Primera línea Anagrelida 1.5-2 mg/d Segunda línea IFN­–α 3-5 millones UI/d 3 veces/semana Elección embarazo Busulfano Supervivencia corta ajustar la dosis para mantener un número de plaquetas de ~400 000/µl sin provocar anemia o neutropenia. Tratamiento de segunda línea en pacientes en los que no se ha conseguido reducir el número de plaquetas de modo significativo o en los que no toleran la hidroxiurea: 1) anagrelida, inicialmente a dosis de 1,5-2 mg/d, dosis de mantenimiento ajustada al número de plaquetas 2) IFN­–α, dosis inicial 3-5 mill. UI/d VSc 3 × semana (medicamento de elección en embarazadas o en mujeres que planifican el embarazo) 3) en pacientes en los que se espera una supervivencia corta se debe considerar el uso de busulfano. Respuesta clínico-hematológica completa: número de plaquetas ≤400 000/µl, número de leucocitos ≤10 000/µl, sin síntomas generales (cefalea, alteraciones de la microcirculación), y tamaño del bazo normal en las pruebas de imagen.

Fármacos antiagregantes Dosis AAS 50-100 mg/d Enf. Von Willebrand o en tx anagrelida Clopidogrel 75 mg/d Segunda línea Ticlopidina 250 mg cada 12 horas. AAS a dosis de 50-100 mg/d (en caso de resistencia se puede valorar el uso de la misma dosis 2 × d) en todos los pacientes con alteración de la microcirculación (p. ej. eritromelalgia), excepto en pacientes con enfermedad de von Willebrand adquirida o pacientes en tratamiento con anagrelida (riesgo de complicaciones

Trombocitosis reactiva

REACTIVA O SECUNDARIA 85-90% TROMBOCITOSIS ESCENCIAL10- 15% REACTIVA O SECUNDARIA 85-90% AUTONOMA O AUTOINMUNE

Trombocitosis secundaria o reactiva (CAUSAS) Procesos transitorios Procesos mantenidos Enfermedades inflamatorias crónicas Tratamiento farmacológico Hemorragias Ferropenia  Conectivopatías (artritis reumatoide) Corticoides  Postoperatorio/postparto Anemia hemolítica Arteritis de la temporal Adrenalina Infección aguda o inflamación Enfermedad neoplásica Enfermedad inflamatoria intestinal Vincristina Ejercicio intenso Hipoesplenismo (esplenectomizados) Tuberculosis Factores de crecimiento Recuperación medular tras tratamiento con B12, fólico, o quimioterapia Daño tisular (grandes quemados) Neumonitis crónica Citoquinas 

Anemia con microcitosis e hipocromía, ferritina baja, etc. Causa mas frecuente: Ferropenia Anemia con microcitosis e hipocromía, ferritina baja, etc. Mujeres en edad fértil o déficits alimentaros Pérdidas digestivas: pólipos intestinales o úlceras gastrointestinales.

Diagnóstico: Historia clínica + EF = enfermedades sistémicas Se asocia con marcadores inflamatorios elevados (PCR, VSG) Frotis: plaquetas pequeñas y volumen plaquetar bormal AMO no es necesario En los pacientes en los que se diagnostica una causa probable de trombocitosis reactiva, no es necesario realizar otros estudios especializados.

Características clínicas útiles para dx diferencial entre tombocitosis primaria y reactiva. Hallazgo Trombocitosis primaria escencial Trombocitosis secundqria o reactiva Enfermedad sistémica basal No Si Isquemia digital o cerebrovascular Característico Riesgo de trombosis Sí Riesgo de sangrado Esplenomegalia Sí en el 40% de pacientes no Frotis sangre periférica Mega trombocitos Normal.

Actitud ante el hallazgo de trombocitosis

Criterios de referencia: Pruebas de laboratorio negativas y trombocitosis mantenida Esplenomegalia, trombosis o diátesis hemorrágica Causa reactiva, tratamiento de base en caso de contar con el en primer nivel No se debe iniciar ningún tipo de tratamiento dirigido a antiagregar, anticoagular o disminuir la trombocitosis hasta haber llegado al diagnóstico de certeza. Hay que tener en cuenta que no se ha demostrado la relación directa entre el número de plaquetas y el riesgo trombótico o hemorrágico, por lo que se debe esperar a tener  un adecuado diagnóstico.

Trombocitosis autónoma

Definición Se refiere a la trombocitosis en presencia de un diagnóstico establecido de un trastorno mieloproliferativo o mielodisplásico crónico. Ejemplos de neoplasias proliferativas crónicas asociadas con trombocitosis son: Trombocitemia esencial (ET), Policitemia Vera (PV), mielofibrosis primaria (PMF) y leucemia mieloide crónica (LMC). Trastornos mielodisplásicos más comunes asociados con la trombocitosis son el síndrome 5q- y los RARS con trombocitosis.

Diagnóstico Si se ha descartado un proceso reactivo, el siguiente paso es clasificar con precisión la trombocitosis como debida a uno de los trastornos mieloproliferativos o mielodisplásicos definidos. En general, la trombocitosis autónoma es una posibilidad diagnóstica razonable en un paciente con trombocitosis crónica, reservas de hierro normales y un bazo intacto. Por lo tanto, todos los pacientes en los que no se puede identificar un proceso reactivo requieren un examen de medula ósea con tinción con reticulina y estudios citogenéticos.

Leucemia mieloide crónica También conocida como leucemia mielocítica crónica, mieloide crónica o granulocítica crónica) es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la producción desregulada y la proliferación descontrolada de granulocitos maduros y en maduración con una diferenciación bastante normal. La mayoría presentan esplenomegalia, leucocitosis con formas circulantes de granulocitos tempranos, trombocitosis y niveles bajos de actividad de fosfatasa alcalina leucocitaria. El diagnóstico de CML se establece mediante la presencia del cromosoma Filadelfia, el producto de fusión Bcr / Abl o la hibridación fluorescente de sangre periférica in situ para demostrar la característica de translocación cromosómica de la CML. El recuento de plaquetas puede ser normal o elevado. Los recuentos de plaquetas superiores a 600,000 / microL se observan en 15 a 30% de los pacientes.

Policitemia Vera La policitemia vera (PV) es uno de los trastornos mieloproliferativos crónicos (neoplasmas), que se caracteriza colectivamente por la proliferación clonal de células mieloides con madurez morfológica variable y eficacia hematopoyética Clínicamente tienen un aumento de la masa de glóbulos rojos, esplenomegalia, una saturación de oxígeno arterial normal, una baja concentración sérica de eritropoyetina y positividad para la mutación JAK2. Algunos pacientes con PV se descubren incidentalmente cuando se observa un hematocrito elevado en un hemograma completo obtenido por alguna otra razón. Los hallazgos de laboratorio en VP incluyen un elevado nivel de hemoglobina / hematocrito y glóbulos rojos en prácticamente todos los pacientes, un recuento de plaquetas> 400,000 / microL en 60 por ciento.

Mielofibrosis primaria Prácticamente todos los pacientes con mielofibrosis primaria (PMF) tienen esplenomegalia y la presencia de glóbulos rojos nucleados, formas de glóbulos rojos en forma de lágrima y precursores de glóbulos blancos tempranos en el frotis de sangre periférica. La presencia de una fibrosis considerable de la médula ósea también favorece este diagnóstico. La queja de presentación más común es la de fatiga severa, que ocurre en 50 a 70% de los pacientes. Los síntomas debidos a un agrandamiento del bazo se han descrito en el 25 al 50% de los pacientes, mientras que un número menor detecta pérdida de peso y del 5 al 20% experimenta otros signos de un estado hipermetabólico como fiebre baja y sudores nocturnos.

La incidencia de eventos trombóticos arteriales y venosos en FMP (2 por 100 pacientes-año) es aproximadamente la misma que la observada en ET (1 a 3/100 pacientes-año), y significativamente menor que la observada en VP ( 5.5 / 100 pacientes-años).

Síndromes mielodisplásicos Los síndromes mielodisplásicos (MDS) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos de células madre malignas caracterizados por la producción de células sanguíneas displásicas e ineficaces (es decir, muerte apoptótica) y un riesgo variable de transformación a leucemia aguda. Estos trastornos pueden ocurrir de novo o surgir años después de la exposición a una terapia potencialmente mutagénica (por ejemplo, exposición a la radiación, quimioterapia). Pueden ocasionalmente estar asociados con trombocitosis, grados variables de anemia, leucocitosis o leucopenia, sideroblastos anillados, maduración celular desordenada (displasia) y anormalidades cromosómicas clónicas características que ocurren en aproximadamente 40% de los pacientes. La trombocitosis se observa con menos frecuencia en el MDS que la trombocitopenia.

Se ha descrito en varias configuraciones específicas de MDS: Síndrome 5q- La trombocitosis se produce en asociación con una anomalía citogenética específica, la eliminación intersticial del brazo largo del cromosoma 5 o el denominado síndrome 5q- . RARS con trombocitosis: algunos pacientes con las características clínicas y morfológicas de RARS (anemia refractaria con sideroblastos anillados) también tienen trombocitosis (RARS-T).

Estos pacientes demuestran características de MDS (p. Ej Estos pacientes demuestran características de MDS (p. Ej., Sideroblastos anillados) así como un trastorno / neoplasia mieloproliferativa (MPD; por ejemplo, megacariocitos similares a los observados en la trombocitemia esencial, trombocitosis), y han sido designados provisionalmente por la OMS como RARS-T en el categoría de MDS / MPD, inclasificable (MDS / MPD-U) .

Trombocitosis esencial Generalmente se diagnostica al excluir todas las causas de trombocitosis reactiva, así como todas las demás causas de trombocitosis autónoma. No hay hallazgos de laboratorio que sean patognomónicos para TE. Por lo tanto, ET es el diagnóstico de trabajo cuando se produce trombocitosis clónica o autónoma en ausencia de las características de diagnóstico indicadas anteriormente.