Trasplante Hematopoyético Hospital Universitario de Salamanca, S. Hematología Dra D. Caballero

Esquema de la hemopoyesis Médula Ósea Eritroide Línea mieloide Progenitor hemopoyético EPO Hematíes G-CSF, GM-CSF CD34+ Granulo monocitaria Sangre Periférica Línea linfoide Neutrófilos Basófilos TP Eosinófilos B T NK Megacariocítica Órganos linfoides Plaquetas

TIPOS DE TRASPLANTE Autólogo Propio enfermo Singénico Gemelo univitelino Alogénico Hermano Donante voluntario

Trasplante de progenitores hemopoyéticos Concepto (alogénico) Sustitución de una médula ósea enferma leucemia aplasia medular enfermedades congénitas... por una médula ósea sana de un donante sano (alogénica)

Trasplante de progenitores hemopoyéticos Concepto (autólogo) Evitar los daños irreversibles de la quimioterapia a altas dosis sobre las células de la médula ósea

HISTORIA DEL TRASPLANTE HEMOPOYÉTICO 1949 Jacobson y cols.: la protección del bazo impide que los ratones fallezcan tras la Irradiación Corporal Total (ICT) 1956 Ford y cols.: Primeros estudios citogenéticos que demuestran que la supervivencia de los ratones tras ICT e infusión de MO era debida a las células singénicas infundidas

HISTORIA DEL TRASPLANTE HEMOPOYÉTICO 1955 Thomas y cols.: inician la investigación en perros: con MO autóloga no complicaciones. Con MO alogénica sólo sobreviven el 10% 1955** Thomas y cols.: publican primeros resultados en humanos: los pacientes fallecen de complicaciones. Advierten del peligro: (EICH) principal barrera para el éxito del trasplante 1959 Thomas et al : 2 niños con Leucemia Aguda son trasplantados con MO de hermanos gemelos tras ICT. La leucemia recae a los pocos meses

HISTORIA DEL TRASPLANTE HEMOPOYÉTICO 1960 Thomas y Ferrebee: éxito solamente en enfermos trasplantados de hermanos gemelos idénticos - Preocupación también por el ¨ rechazo del injerto¨ La barrera inmunológica debe ser vencida Finales de los 60: las células T juegan un papel esencial en la EICH (enfermedad del Injerto contra el Huesped) 1965 Mathe y cols.: Primer paciente con Leucemia Aguda refractaria que sobrevivió a la leucemia tras TMO pero falleció de complicaciones tardías (EICH crónico)

HISTORIA DEL TRASPLANTE HEMOPOYÉTICO 1967** Good y cols. primer TMO HLA-idéntico en un niño con inmunodeficiencia. 1969 Thomas y cols. : Primer trasplante HLA-idéntico en un enfermo con crisis blástica de LMC. 1970´: uso de inmunosupresores para prevención y control de EICH

Curación de la Leucemia Leucemia perceptible (1012 células = 1 kg) Remision ( 10 9 células =1 g) Enfermedad mínima residual (10 6 células= 1mg) Recaida Curacion altas dosis de qt + rescate con céls. progenitores hematopoyéticos Quimioterapia Trasplante autologo Trasplante alogenico

Cuando se plantea el trasplante?? Cuando la probabilidad de sobrevivir, libre de enfermedad es superior con trasplante que con quimioterapia convencional

Cual es la situación ideal para realizar el trasplante? La remisión completa (ausencia de síntomas y signos ) así como normalidad de las pruebas que fueron patológicas al diagnóstico: Medula ósea Pruebas de imagen, etc

Por qué mecanismo cura el trasplante autólogo? Por las altas dosis de quimio/radioterapia administradas en el regímen de acondicionamiento...... Así pues, antes del trasplante la situación ideal es la remisión completa, incluso en enfermedades que no afectan a la médula ósea

Por qué mecanismo cura el trasplante alogénico? Por las altas dosis de quimio/radioterapia administradas en el regímen de acondicionamiento y por el efecto inmunológico de las células Aunque la situación ideal es la remisión completa, puede ser eficaz con enfermedad activa

Por qué los médicos proponemos uno u otro tipo de trasplante? Edad del paciente Disponibilidad de donante familiar HLA idéntico (hermanos) Factores pronósticos de la enfermedad (van a condicionar el riesgo de recaída)

trasplante hematopoyético é Bases del trasplante hematopoyético é Tratamiento con QUIMIO/ICT: Acondicionamiento Erradicar el proceso de enfermedad del receptor (auto y Alo) Suprimir el sistema inmune del receptor para permitir el injerto: regenerar la hematopoyesis Célula stem (Alo, Auto, Singénica) Infusi ó n de c é l stem Aplasia Reconstituci ó n Acondicionamiento (QTP+RDT) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | DIAS - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 +1 +2 +3 +4 +9 +10 +11 +12 +13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21 Neoplasias (hematológicas), Deficiencias hematopoyesis (Inmune)

Infusión de PH alogénicos TAPH Tejidos epiteliales receptor Infusión de PH alogénicos Enf. Injerto Contra Huésped LT Donante Regenerar hematopoyesis Acondicionamiento | | | | | | | | | | | | | | | | | DIAS -8 +28 +90 +180 Efecto Injerto Contra Leucemia LT Donante

¿De donde se obtiene la célula stem?

OBTENCION DE CELULAS “STEM”-1 MEDULA OSEA En quirófano. Condiciones estériles y anestesia Se extraen 10-20 ml/Kg (5-10% de la MO), hacen falta 2x108 cel mononucleares /Kg. Se hepariniza y se filtra Si alogénico: se infunde inmediatamente vía i.v. Si autólogo: criopreservación (-170 º)

OBTENCION DE CELULAS “STEM”-2 SANGRE PERIFERICA G-CSF (subcutaneo, 4 días) Se extrae mediante aféresis “Prendimiento” más rapido y evita anestesia CORDON UMBILICAL Menor EICH; Recuperación más lenta Limitación: peso del receptor

Extracción de Médula ósea

Extracción de Médula ósea

Extracción de Médula ósea

Extracción de progenitores e sangre periférica

Esquema de la hemopoyesis Médula Ósea Eritroide Línea mieloide Progenitor hemopoyético EPO Hematíes G-CSF, GM-CSF CD34+ Granulo monocitaria Sangre Periférica Línea linfoide Neutrófilos Basófilos TP Eosinófilos B T NK Megacariocítica Órganos linfoides Plaquetas

Células CD34+ TRANSFORMER SCC CM 55 CD34 256 512 768 1024 100 101 102 1 2 3 4 CM 55 CD34 TRANSFORMER SCC 256 512 768 1024 100 101 102 103 104

Regimen de Acondicionamiento e Inmunosupresión postrasplante Erradicar la clona maligna Inmunosuprimir al receptor para evitar el fallo de injerto Crear espacio medular INMUNOSUPRESION POSTRASPLANTE Innecesaria en el T.autólogo Durante 6-12 meses en el T.alogénico con CSA+ MTX (evitar la Enfermedad Injerto Contra Huesped)

VENTAJAS Y DESVENTAJAS del TRASPLANTE AUTÓLOGO Y ALOGÉNICO AUTO ALO Emparentado No-Emparentado - Mortalidad + ++ +++ EICH (día + 100) - Recaídas +++ ++ + EICL

Complicaciones del Trasplante

Antecedentes EICH Aguda (<100 días) TNFa IL-1 IL-6 LPS Tejidos receptor Tubo digestivo Fase I: Condiciones del receptor/daño tisular Huésped CPA Fase III: Efectores celulares e inflamatorios CTL NK Apoptosis IL-2 IFNg LT Donante IL-12 Fase II: Activación LT donante TH1 Modificado de Ferrara, Semin Hematol 2006.

EICH crónica Acondicionamiento Daño tímico Alorreactividad Antecedentes Acondicionamiento EICHa Daño tímico Alorreactividad LT Donante Pérdida selección negativa autorreactiva MHC receptor EICH crónica Liberación células T autorreactivas LT CD4+ Receptor LB Receptor Tejidos receptor TH2 Autoanticuerpos

COMPLICACIONES INMUNOLOGICAS 1.- FALLO DEL INJERTO (no se recuperan las cifras periféricas) < 5% Casos

COMPLICACIONES INMUNOLOGICAS 2.-EICH (Enfermedad injerto contra huesped) “ Es la complicación que produce más morbi-mortalidad en el trasplante” 1-Agudo (primeros 100 días) 30-40%: Piel (exantema,picor), Digestivo (pérdida de apetito,diarrea), Hígado (hepatitis) 2-Crónico (a partir de los 100 días) 30-60%: Recuerda distintas enfermedades autoinmunes: Hepatitis, Esclerodermia, Queratitis, Liquen

EICH Crónica(despues del día +100) Aguda (día +100) EICH Crónica(despues del día +100) Pulmonares Bronquiolitis obliterante Neumonitis intersticial Complicaciones del trasplante Infecciones Neutropenia, inmunosupresión, daño barreras Periodos : Precoz y tardío gérmenes: bacterias, virus (CMV), hongos hepaticas

¿Cómo reducir la toxicidad?

TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO Eliminar la hematopoyesis Eliminar la enfermedad ACONDICIONAMIENTO ALTAS DOSIS Mantener la enfermedad en remisión La eficacia del trasplante alogénico en el control de la enfermedad ocurre en dos momentos fundamentales del trasplante: En una fase inicial, en la que se establece el alo-injerto mediante la erradicación de la hematopoyesis del receptor y donde gracias a la quimio o radioterapia administradas durante el acondicionamiento, se obtiene o mantiene la remisión de la enfermedad. Todo ello es debido por tanto al régimen de acondicionamiento, en este caso, acondicionamiento mieloablativo. En una fase posterior, la eficacia del trasplante alogénico se basa en mantener la enfermedad en remisión gracias al control ejercido por los linfocitos del donante mediante el efecto del injerto contra el tumor. Este hallazgo se descubrió a raíz de la observación de que los pacientes que desarrollaban EICH recaían menos, y, posteriormente se confirmó como medida terapéutica cuando se observó que era posible rescatar a los pacientes de las recaídas tras la ILD. EFECTO INJERTO CONTRA TUMOR Recaídas menores si EICH Horowitz MM, Blood, 1990 Rescate mediante ILD Collins RH Jr, JCO, 1997

Regimen de acondicionamiento DONANTE Regimen de acondicionamiento D D D D D D D D ILD CP p p p p p D D p D D D pL pL p pL p pL D D D D QM QC

Acondicionamientos NUEVAS ESTRATEGIAS ICT (10-14.4 Gy) + Cy 120 Bu 16 + Cy 120-200 Bu 16 + Mel 140 ICT 12 + Mel 140 BEAM Fluda 125 + Cy 120 Fluda 180 + ATG 20 + Bu 8 Una de estas estrategias consistió en disminuir la toxicidad relacionada con el acondicionamiento. Mediante la reducción de la intensidad de la quimio o radioterapia utilizada en el mismo. Se desarrollaron los trasplantes con régimen de intensidad reducida. Fluda 120 + Mel 140 + C1H 100 RÉGIMEN DE INTENSIDAD REDUCIDA Fluda 120 + Ida 42 + Ara C 8 Fluda 150 + Mel 140 Fluda 150 + Bu 10 RÉGIMEN NO MIELOABLATIVO ICT 200 cGy

Estado general y vuelta al “trabajo” o “ escuela” en pacientes trasplantados (vivos a los 5 años) 89% 5% 6% completa media Ninguna 81% 12% 2% 100% 90% 80% 70% indice de Karnofski Trabajo/escuela más del 90% de ellos tienen un excelente estado general y están socialmente reintegrados Cual es el estado general de los pacientes a los 5 años del TPH? En un análisis el grupo de trabajo de las complicaciones tardías del EBMT se ha observado que la mayoría de los pacientes que sobreviven más de 5 años al TPH tienen un excelente estado general y están socialmente reintegrados

Vuelta a la vida normal Meses tras trasplante 20 40 60 80 100 6 12 18 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 42 48 Meses tras trasplante Cual es el estado general de los pacientes tras el TPH? En esta gráfica pueden ver como al cabo de un año menos del 40% de los pacientes se han reintegrado al trabajo o a la ocupación previa al TPH, pero que esta proporción va en aumentomas allá de los tre años, de forma que a los 5 años...

Indicaciones

1ª opción 2ª opción Leucemia Linfoblástica aguda del adulto Donante familiar Donante no emparentado No donante T. ALOGENICO T. ALOGENICO T. AUTOLOGO (< 65 a.) (< 55 a.) (< 65 a.) 1ª opción 2ª opción

1ª opción 2ª opción 1ª opción INDICACIONES DE TRASPLANTE EN LMA Si donante familiar Si donante no emparentado No donante T. ALOGENICO T. ALOGENICO T. AUTOLOGO (< 65 a.) (< 55 a.) (< 65 a.) 1ª opción 2ª opción 1ª opción 1ª R.C - Citogenética desf. - RC > 1 ciclo >1ª RC

INDICACIONES DE TRASPLANTE EN SMD IPI INTERMEDIO O ALTO Donante familiar Donante no emparentado <65 años T alogénico <55años

INDICACIONES DE TRASPLANTE EN SLP LNH Agresivo LNH indolentes y LLC 1ª RC 2ª RC 1ª RC, RP > 2ª RC, RP (IPI Alto,...) 1ªRP (mal pronóstico) T. AUTOLOGO T. Alogénico?

INDICACIONES DE TRASPLANTE EN E.H - 2ª R.C - NO RC T. AUTOLOGO (<65 a.) T alogénico

INDICACIONES DE TRASPLANTE EN MM T. AUTOLOGO (<70 a.) T alogénico

NO respuesta a STI INDICACIONES DE TRASPLANTE EN LMC Donante familiar Donante no emparentado No donante T. ALOGENICO T. ALOGENICO T. AUTOLOGO??? (< 65 a.) (< 55 a.) (< 65 a.) NO respuesta a STI

TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO Pacientes no candidatos a ALO convencional Disminuir la mortalidad del T. Alogénico convencional Pacientes no candidatos a ALO convencional Sólo dentro de ensayos clínicos

I) En indicaciones establecidas de T. alogénico como : CANDIDATOS A T. NO MIELOABLATIVO.I I) En indicaciones establecidas de T. alogénico como : * L. Agudas, LMC, SMD con: - edad avanzada (> 55) - patologías subyacentes - como 2º trasplante

II) Cuando la indicación inicial es T. Autólogo : * LNH, EH, MM, por: CANDIDATOS A T.NOMIELOABLATIVO - II II) Cuando la indicación inicial es T. Autólogo : * LNH, EH, MM, por: - recaída post-auto - MO infiltrada - pacientes refractarios

III) LLC : - pacientes de mal pronóstico CANDIDATOS A T.NOMIELOABLATIVO - III III) LLC : - pacientes de mal pronóstico

Algunos números

Trasplante en Europa

Trasplante en España

Indicaciones de trasplante en España

Indicaciones de trasplante hematopoyético

Trasplante hemopoyético en España

ACTIVIDAD TRASPLANTE AUTÓLOGO (n=757) 90 85 MO SP MO+SP 76 80 70 61 60 55 56 53 52 51 50 48 47 48 50 44 40 30 20 14 13 11 12 8 4 8 6 10 4 4 2 2 2 3 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 2006 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

ACTIVIDAD TRASPLANTE ALOGÉNICO (n=254) EMPARENTADO n: 219 NO EMPARENTADO n: 35 MO SP MO+SP 29 28 30 30 26 24 CU 23 25 25 19 19 20 15 20 15 2 2 15 15 9 10 10 8 6 6 6 4 6 5 4 4 5 3 2 2 3 3 5 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 05 1995 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 98 99 00 01 02 03 04 06

La posibilidad de que un paciente tenga un donante HLA idéntico entre sus hermanos es del 25%

>9 millones de donantes en el mundo

Evolución del número de donantes tipados en clase I y II Total donantes: 54.517

Evolución del número de pacientes con donación compatible hallada Número de pacientes con donante: 2008

Mediana de tiempo de búsqueda desde 1995 (MO y SP) 51 días

Evolución del número de trasplantes

Origen de los progenitores de MO y SP (2005) Número de trasplantes MO/SP: 86

Origen de los progenitores de SCU (2005) Número de trasplantes SCU: 62

Sangre de cordón

Sangre de cordon

INTERACCION CLINICA - LABORATORIO Citogenética Inmunopatología CLINICA Cultivos HLA Biología Molecular

Diagramma de flujo del paciente candidato a trasplante Discusión del caso en Sesión clínica (jueves 14 h) y respuesta vía fax al centro que solicita la consulta 1ª visita a Hospital de Día (valoración e información a donante y receptor), extracción de analítica y programación de pruebas preTX . Firma del CI general, EC, etc...... 2ª visita: programacion del ingreso y confirmación de que todo es correcto

Diagramma de flujo del paciente candidato a trasplante Realización del trasplante (si T alogénico en Unidad y si Autologo, habitacion convencional o Unidad). Alta Consultas post-Autólogo: semanal (1 o 2) y despues más espaciadas hasta día +100(el paciente es remitido a su centro) Consulta post alogénico emparentado: semanal mínimo hasta día +100 Consulta postalo NE: 2 veces por semana

Trasplante “a medida” del enfermo “ Características del enfermo” Edad, estado general “Características tumor” Factores pronóstico Citogenéticos/moleculares Bioquímicos/ EMR Producto infusión Deplec. Linfocitos Limpieza Monitorización Quimerismo/EMR ILD, AcMo, STI, PS-341 Vacunas (receptor/donante)