CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CARCINOMA UROTELIAL F. Algaba Unidad de Patología Universitat Autònoma de Barcelona

PATOLOGÍA DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 PRONÓSTICO GRADO SUBTIPOS HISTOLÓGICOS ESTADIO RESPUESTA TERAPÉUTICA (molecular) GRADO MOLECULAR SUBTIPOS MOLECULARES

GRADACIÓN DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 GRADO DIFERENCIACIÓN

PROGRESION EN CARCINOMAS NO MÚSCULO INVASORES Mod Pathol. 2015 May;28(5):695-705

I- Bajo grado G1 II- Bajo grado G2 IIII- Alto grado G2 IV- Alto grado G3

Mutation/Inactivation GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Mutation 4p16 (FGFR3) 84% LOW GRADE Ta/T1 LOW GRADE Ta/T1 Mutation (FGFR3) 5% P53 Normal HIGH GRADE T2 CIS Mutation 17p13 Mutation/Inactivation P53 (70%) HIGH GRADE T1 Mutation 4p16 (FGFR3) 7% High Ki67 Low p27

GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017

GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 FGFR3 Ki67 P53 P27 PMID: 25431236

GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 FGFR3 mutación MIB1(ki67) cutoff 25% P53 cutoff 10% P27 cutoff 50% Bajo grado 78% 23% 15% 17% Alto grado 40% 65% 56% 35% Mod Pathol. 2015 May;28(5):695-705 FGFR3 mutación MIB1(ki67) P53 P27 Bajo grado 88% 5% 2% 3% Alto grado 16% 85% 60% 56% J. Clin. Oncol. 2003; 21:1912

GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 J. Clin. Oncol. 2003; 21:1912 FGFR3 MIB 1 Ki67 mG1 mutado normal mG2 no mutado anormal MG3

GRADACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 J. Clin. Oncol. 2003; 21:1912 Aumenta precisión 81´7%

PATOLOGÍA DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 SUBTIPOS HISTOLÓGICOS

UROTHELIAL Classic Divergent differentiations (27%) Squamous Glandular Deceptively benign appearance “Nested” Large “nested” Microcystic Tubular Micropapillary Unusual Plasmacytoid Lymphoepithelioma-like Lipid-rich Clear cell Sarcomatoid / Rabdoid / Giant cells / Trophoblastic SQUAMOUS / GLANDULAR / NEUROENDOCRINE

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 32 GENES CON MUTACIONES SIGNIFICATIVAS Regulación del ciclo celular........ 93% Remodelación de la cromatina....76% Respuesta a la lesión del DNA... 72% 4 GENES DE REGULACIÓN EPIGENÉTICA Nature 2014; 507 :315

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 (TCGA) Nature 2014; 507: 315

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 ((MD) Cancer Cell 2014; 25: 152

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 M.D. ANDERSON (todas las categorías T) Cancer Cell 2014; 25: 152 Basal / Luminal / “p53-like” LUND (todas las categorías T) Cancer Res. 2010; 70: 3463 URO A / URO B / GU / SCCL / “Infiltrated” TCGA (categoría ≥ T2) Nature 2014; 507: 315 Cluster I / Cluster II / Cluster III / Cluster IV Proc. Natl Acad. Sci. USA 2014; 11: 3110 UNC (categoría ≥ T2) Basal / Basal claudin low / Luminal

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 MD LUND TCGA UNC Luminal GU URO A Cluster I, II Basal SCCL URO B “infiltrated” III, IV p53-like “infiltrated”? Cluster II ? Luminal merged LUMINAL Y BASAL SON GRUPOS “INTRÍNSECOS” P53-like ES UN GRUPO INESTABLE TANTO LUMINAL COMO BASAL Bladder Cancer 2016; 2: 37

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 LUMINAL FGFR3 activado Receptores Estrogénicos ERBB2 PPARy Menos agresivo GATA 3 KRT 20 BASAL Activación P63 EGFR+ CD44+ Diferenciación Escamosa-like Agresivo pero Quimiosensible KRT 5/6 KRT 14 CD44 p53 –LIKE Activación de La vía del Wild-P53 Agresivo Quimiorresistente Luminales después de quimioterapia PMID: 24525232

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 EBioMedicine 2016; 12: 105

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2

SUBTIPOS MOLECULARES DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 LUMINAL FGFR3 activado Receptores Estrogénicos ERBB2 PPARy Menos agresivo GATA 3 KRT 20 BASAL Activación P63 EGFR+ CD44+ Diferenciación Escamosa-like Agresivo pero Quimiosensible KRT 5/6 KRT 14 CD44 p53 –LIKE Activación de La vía del Wild-P53 Agresivo Quimiorresistente Luminales después de quimioterapia CONTAMINACIÓN ? PMID: 24525232

Cancer Cell 30, 1–16, July 11, 2016

MARCADORES RESPUESTA DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 LUMINAL FGFR3 activado Receptores Estrogénicos ERBB2 PPARy Menos agresivo GATA 3 KRT 20 BASAL Activación P63 EGFR+ CD44+ Diferenciación Escamosa-like Agresivo pero Quimiosensible KRT 5/6 KRT 14 CD44

MARCADORES RESPUESTA DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría ≥ T2 p53 –LIKE Activación de La vía del Wild-P53 Agresivo Quimiorresistente Luminales después de quimioterapia PARECEN RESPONDER A LOS ANTICUERPOS Anti-PDL1 Lancet 2016; 387: 1909

MARCADORES RESPUESTA DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 Categoría Ta/T1 UROMOL

n=200 n=410 32% 24% UROMOL

PATOLOGÍA DEL CÁNCER DE VEJIGA EN 2017 PRONÓSTICO GRADO SUBTIPOS HISTOLÓGICOS ESTADIO RESPUESTA TERAPÉUTICA (molecular) GRADO MOLECULAR SUBTIPOS MOLECULARES PDL1? Metilaciones? FGFR3? FGFR3 y Ki67 Luminal y basal