CASO CLÍNICO CÁNCER PULMÓN

Presentación del tema: "CASO CLÍNICO CÁNCER PULMÓN"— Transcripción de la presentación:

1 CASO CLÍNICO CÁNCER PULMÓN
REUNIÓN AIRE OCTUBRE 2015 María maciá palazón M.i.r. 3 neumología Hospital son espases

2 ANAMNESIS Mujer de 57 años, caucásica, sin alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos. Antecedentes de interés: Histerectomía con doble anexectomía hace 20 años por metrorragias y anemia. Situación basal: casada, una hija. Buen apoyo familiar. IABVD. Trabajaba de patronista, en el momento actual trabaja en un agroturismo. No tratamiento habitual. Mujer de 57 años, sin alergias medicamentosas conocidas, sin hábitos tóxicos. Antecedentes de interés: histerectomía con anexectomía hace 20 años, por metrorragias y anemia Situación basal: casada, una hija. Buen apoyo familiar. IABVD. Trabajaba de patronista, en el momento actual trabaja en un agroturismo. No tratamiento habitual.

3 Anamnesis, exploración y pruebas complementarias
Derivada para valoración desde Clínica Palmaplanas Diciembre 2013: Trastorno de la palabra y desviación de la comisura bucal hacia la derecha con recuperación sin secuelas. Exploración física por aparatos NORMAL. Analítica: destaca GPT 237 U/L, GGT 1019 U/L, GOT 57 U/L, fosfatasa alcalina 179 U/L. Virus hepatotropos: negativos. Derivada para valoración desde Clínica Palmaplanas Diciembre 2013: Trastorno de la palabra y desviación de la comisura bucal hacia la derecha sin pérdida de conciencia y de menos de 5 minutos de duración con recuperación sin secuelas. En días previos sensación de pesadez cefálica e inestabilidad.

4 TAC CEREBRAL TAC craneal: Múltiples lesiones focales supra e infratentoriales, bilaterales. Las de mayor tamaño, cerebelosas izquierdas miden 20 y 26,5 mm aprox., presentan edema vasogénico asociado. Tras administración de contraste presentan realce algo heterogéneo con centro necrótico, compatibles con M1. RMN craneal: se cuentan 19 lesiones de diferente tamaño corticales y subcorticales en ambos hemisferios cerebrales y cerebelosas. Las más voluminosas en hemisferio cerebeloso izquierdo (28 y 21 mm) con desplazamiento de 4º ventrículo. Hay captación típica de contraste y edema vasogénico alrededor de las lesiones. TAC torácico: Masa en LII de 33 mm de diámetro y contorno irregular. Presenta tractos lineales hacia pleura. Ganglios en hilio izquierdo menores de 10 mm. No se ven adenopatías mediastínicas. No hay derrame pleural. Hígado, bazo, páncreas y riñones de aspecto normal. Suprarrenal derecha normal. Pequeño nódulo inespecífico de 8 mm en suprarrenal izquierda. Conclusión: masa  pulmonar  en  LII  de  33  cm  compatible  con  neoplasia  de  pulmón.  Estadio  T2N0M1.  TAC abdominal: normal Biopsia pulmonar percutána con Tru-cut®: compatible con adenocarcinoma de pulmón Detección de mutación en los exones: 18 (G719X), delecciones y mutaciones complejas en exon 19 (S768I, T790M) e inserciones en el exon 20 y 21 (L858R) mediante kit de mutación de EGFR cobas: SI. CONCLUSION:MUTADO (DELECCION EXON 21, L858R) Analítica: destaca GPT 237 U/L, GGT 1019 U/L, GOT 57 U/L, fosfatasa alcalina 179 U/L. Virus hepatotropos: negativos.

5 TAC TORÁCICA TAC torácico: Masa en LII de 33 mm de diámetro y contorno irregular. Presenta tractos lineales hacia pleura. Ganglios en hilio izquierdo menores de 10 mm. No se ven adenopatías mediastínicas. No hay derrame pleural. Hígado, bazo, páncreas y riñones de aspecto normal. Suprarrenal derecha normal. Pequeño nódulo inespecífico de 8 mm en suprarrenal izquierda. Conclusión: masa  pulmonar  en  LII  de  33  cm  compatible  con  neoplasia  de  pulmón.  Estadio  T2N0M1.  TAC abdominal: normal Biopsia pulmonar percutána con Tru-cut®: compatible con adenocarcinoma de pulmón Detección de mutación en los exones: 18 (G719X), delecciones y mutaciones complejas en exon 19 (S768I, T790M) e inserciones en el exon 20 y 21 (L858R) mediante kit de mutación de EGFR cobas: SI. CONCLUSION:MUTADO (DELECCION EXON 21, L858R) Analítica: destaca GPT 237 U/L, GGT 1019 U/L, GOT 57 U/L, fosfatasa alcalina 179 U/L. Virus hepatotropos: negativos.

6 CONDUCTA A SEGUIR Fibrobroncoscopia TAC-PAAF
Biopsia pulmonar quirúrgica Biopsia cerebral Otras

7 TAC TRU-CUT® Biopsia pulmonar percutána con Tru-cut®: compatible con adenocarcinoma de pulmón Criterios histológicos: presencia de secreción mucosa, estructuras glanduliformes o papilares y vacuolas citoplasmáticas con mucus.

8 CONDUCTA A SEGUIR Iniciar QMT QMT + RDT cerebral
Esperar resultado mutaciones Esperar resultado mutaciones + RDT cerebral L858R cambio de leucina por arginina en la posición 858

9 ESTUDIO MUTACIONES Detección de mutación en los exones: Mutación EGFR, delección exón 21 (L858R) Mutación 15% 18 (G719X), delecciones y mutaciones complejas en exón 19 (S768I, T790M) e inserciones en el exón 20 y 21 (L858R) mediante kit de mutación de EGFR cobas: SI. CONCLUSION:MUTADO (DELECCION EXON 21, L858R)

10 BIOLOGÍA MOLECULAR EGFR receptor de membrana con actividad tirosin kinasa (TK). Mutaciones en 15% (5-20%) CPNCP Mutaciones activadoras de EGFR se localizan en exones El 90% de estas mutaciones son: Delecciones exón 19 Mutaciones exón 21 (L858R) Resto son inserciones o mutaciones puntuales en los exones 18 y 20. Uptodate: la mayoría de pacientes que inicialmente responden a los ITK posteriormente desarrollan progresión de la enfermedad. La causa de la resistencia adquirida se desconocen pero incluyen mutaciones secundarias del EGFR y amplificación MET. Mutación secundaria del EGFR, la más común la sustitución de una metionina por treonina en la posición 790 (ocurre aprox en el 50% de los casos). Amplificación del oncogen MET 5-20%

11 DIAGNÓSTICOS TRATAMIENTO
Adenocarcinoma de pulmón estadio IV, EGFR mutado. Metástasis cerebrales. Radioterapia paliativa holocraneal 30 Gy en 10 sesiones. Dexametasona 4mg/12h + omeprazol 20 mg en desayuno. Erlotinib 150 mg/día (Tarceva®) RADIOTERAPIA: 16 DIC hasta 3 ENERO, 30 GY EN 10 SESIONES ERLOTINIB 15 ENERO

12 EVOLUCIÓN Complicaciones: Toxicidad cutánea grado 1.
Buena tolerancia a Erlotinib. Mejoría clínica. ECOG 0. Tras 6 meses de tratamiento: Toxicidad cutánea grado 1 en cara y miembros superiores

13 EVOLUCIÓN 03/01/2014 09/09/2015 Pre-Erlotinib Post-Erlotinib
TC de tórax/abdomen/pelvis con contraste del : Nódulo pulmonar en LII, de 24 x 14 mm (medía 33 x 27 mm). CONCLUSIÓN: Respuesta parcial. Pre-Erlotinib Post-Erlotinib

14 EVOLUCIÓN 03/01/2014 09/09/2015 Pre-Erlotinib Post-Erlotinib
TC cerebro: Reducción muy significativa de la lesiones tanto intracraneales como leptomeníngeas descritas en el estudio previo del 3 de Enero. A nivel posterior se observa un tenue realce en anillo y restos de edema perilesional. Se observa la presencia de cierto realce a nivel de leptomeningeo a nivel de la convexidad. Pre-Erlotinib Post-Erlotinib

15 EVOLUCIÓN 03/01/2014 09/09/2015 Pre-Erlotinib Post-Erlotinib
TC cerebro: Reducción muy significativa de la lesiones tanto intracraneales como leptomeníngeas descritas en el estudio previo del 9 de Enero. A nivel posterior se observa un tenue realce en anillo y restos de edema perilesional. Se observa la presencia de cierto realce a nivel de leptomeningeo a nivel de la convexidad. Pre-Erlotinib Post-Erlotinib

16 Cáncer de pulmón: ADENOCARCINOMA EGFR MUTADO

17 ESTADÍSTICAS Y EPIDEMIOLOGÍA
13% de todos los casos nuevos de cáncer por año se originan en el pulmón. Mortalidad 27%. Supervivencia Globalmente, el 13% de todos los casos nuevos de cáncer por año se originan en el pulmón. Mortalidad 27% (mortalidad más alta mundial). 2 de cada 3 personas diagnosticadas tienen >65 años. Variedad no microcítica (CPCNP) ocupa el 85% y el adenocarcinoma es su tipo histológico más frecuente. R. Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29

18 ESTADÍSTICAS Y EPIDEMIOLOGÍA
13% de todos los casos nuevos de cáncer por año se originan en el pulmón. Mortalidad 27%. Supervivencia 2 de cada 3 personas diagnosticadas tienen >65 años. 85% corresponde con variedad de células no pequeñas (CPCNP) y el adenocarcinoma tipo histológico más frecuente.

19 NUEVA CLASIFICACIÓN ADENOCARCINOMA
Travis et al. International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2011.

20 ADENOCARCINOMA PULMÓN
Tendencia universal al aumento de la proporción de adenocarcinoma. En los países asiáticos predominio aún mayor. Cambio atribuible (no demostrado) a menor consumo de tabaco y al mayor uso de filtros. hay una tendencia universal al aumento de la proporción de adenocarcinomas y a la disminución de epidermoides, tendencia que ya se registró a partir de los años setenta en EE.UU., donde los primeros son hoy, con mucho, la variedad más común En los países asiáticos, ese predominio es aún mayor Este cambio se ha atribuido principalmente al menor consumo de tabaco y al mayor uso de filtros en dicho país, aunque no se puede descartar algún componente de artefacto, debido a cambios en los criterios clasificatorios, de modo que algunos tumores con diferenciación neuroendocrina, antaño clasificados como subvariedades de microcítico, hoy se considerarían de estirpe no microcítica Durante las últimas décadas se han producido cambios en la epidemiología, con un incremento de la estirpe adenocarcinoma y de la incidencia en el sexo femenino1,2. Dicha tendencia se ha puesto de manifiesto en los Estados Unidos, países del ámbito anglosajón y norte de Europa, pero no ha ocurrido lo mismo en nuestro país3 y su entorno, donde se ha estimado que estas modificaciones acontecerán durante la primera década del presente siglo, acorde con la evolución observada en los registros poblacionales de cáncer4. Carcinoma de pulmón: cambios en epidemiología y supervivencia 2011 J. Sánchez. El cáncer de pulmón en España. Epidemiología, supervivencia y tratamiento actuales. Arch Bronconeumol. 2009

21 ENFERMEDAD METASTÁSICA
Aproximadamente el 80% de los pacientes con CPCNP presentan enfermedad metastásica en alguna de sus fases evolutivas: 30-40% al diagnóstico 50% por recidiva de los estadios I-II 80% por progresión o recidiva de los estadios III Supervivencia muy baja

22 METÁSTASIS CEREBRALES
La incidencia oscila entre el 20-40%. Complicación dependiente de la duración de la supervivencia. Se postula el neurotropismo de las células del adenocarcinoma que presentan sobreexpresión del EGFR. Sin tratamiento la media de supervivencia es de 1-2 meses, con radioterapia 4-6 meses. La incidencia de metástasis cerebrales en pacientes con CPCNP oscila entre el 20% y el 40%. Representa una complicación dependiente de la duración de la supervivencia y su representación no se afecta por el uso de quimioterapia en combinación. Está reconocido el neurotropismo de las células del adenoK pulmón que presentan sobreexpresión del EGFR. Sin tratamiento la media de supervivencia es de 1-2 meses. Con radioterapia 4-6 meses.

23 OBTENCIÓN MUESTRA Necesario el trabajo multidisciplinar conjunto
Optimización del tiempo de diagnóstico Consenso de Viena 2010: el tiempo recomendable 8-9 días Tipo de muestra Obtención y procesamiento de muestras para la determinación de mutaciones del EGFR en CPNM Necesidad del trabajo multidisciplinar La determinación de mutaciones del EGFR en pacientes con CPNM debe ser encuadrada en la valoración global del paciente con esta patología, y el tiempo de realización de la determinación no debería retrasarse más allá del estudio de extensión de la enfermedad. Por tanto, es necesario el trabajo multidisciplinar conjunto, considerando el papel del oncólogo médico y radioterápico, patólogo, neumólogo, cirujano, biólogo molecular, técnico de laboratorio y resto del personal implicado. Los comités de tumores son los órganos intrahospitalarios donde se discute la actitud que debe adoptarse con cada paciente. Es fundamental que en ellos esté representado el responsable de los análisis moleculares. La inclusión de los miembros de los laboratorios de biología molecular permite mejorar la selección de la muestra más adecuada por parte del broncoscopista, optimizar la identificación de la mejor área dentro del estudio anatomopatológico de cara al aná- lisis de mutaciones e interaccionar con los oncólogos para poder correlacionar los resultados biológicos con la realidad clínica del paciente. Es también de gran importancia establecer los tiempos óptimos para la entrega de resultados, teniendo en cuenta el tiempo desde la petición de la muestra hasta la obtención de la misma, el tiempo de envío al laboratorio donde se realizan las pruebas, y el tiempo desde la recepción de la muestra hasta el informe final al médico peticionario. Por tanto, dada la relativa complejidad de los procedimientos y la participación de los diferentes profesionales implicados, es necesario establecer un flujo de trabajo en cada centro que permita la optimización del tiempo de diagnóstico. Según se ha publicado recientemente en el consenso de Viena, el tiempo recomendable desde que se recibe la muestra en el servicio responsable hasta que se emite el informe con el resultado del análisis molecular de la mutación en el EGFR es de 8-9 días, tiempo que asumimos asimismo como razonable en estas recomendaciones21. Consensus for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer: results from a European workshop. Pirker R. J Thorac Oncol. 2010 

24 TIPO DE MUESTRA

25 OBTENCIÓN MUESTRA Necesario el trabajo multidisciplinar conjunto
Optimización del tiempo de diagnóstico Consenso de Viena 2010: el tiempo recomendable 8-9 días Tipo de muestra Tamaño de la muestra Obtención y procesamiento de muestras para la determinación de mutaciones del EGFR en CPNM Necesidad del trabajo multidisciplinar La determinación de mutaciones del EGFR en pacientes con CPNM debe ser encuadrada en la valoración global del paciente con esta patología, y el tiempo de realización de la determinación no debería retrasarse más allá del estudio de extensión de la enfermedad. Por tanto, es necesario el trabajo multidisciplinar conjunto, considerando el papel del oncólogo médico y radioterápico, patólogo, neumólogo, cirujano, biólogo molecular, técnico de laboratorio y resto del personal implicado. Los comités de tumores son los órganos intrahospitalarios donde se discute la actitud que debe adoptarse con cada paciente. Es fundamental que en ellos esté representado el responsable de los análisis moleculares. La inclusión de los miembros de los laboratorios de biología molecular permite mejorar la selección de la muestra más adecuada por parte del broncoscopista, optimizar la identificación de la mejor área dentro del estudio anatomopatológico de cara al aná- lisis de mutaciones e interaccionar con los oncólogos para poder correlacionar los resultados biológicos con la realidad clínica del paciente. Es también de gran importancia establecer los tiempos óptimos para la entrega de resultados, teniendo en cuenta el tiempo desde la petición de la muestra hasta la obtención de la misma, el tiempo de envío al laboratorio donde se realizan las pruebas, y el tiempo desde la recepción de la muestra hasta el informe final al médico peticionario. Por tanto, dada la relativa complejidad de los procedimientos y la participación de los diferentes profesionales implicados, es necesario establecer un flujo de trabajo en cada centro que permita la optimización del tiempo de diagnóstico. Según se ha publicado recientemente en el consenso de Viena, el tiempo recomendable desde que se recibe la muestra en el servicio responsable hasta que se emite el informe con el resultado del análisis molecular de la mutación en el EGFR es de 8-9 días, tiempo que asumimos asimismo como razonable en estas recomendaciones21. Consensus for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer: results from a European workshop. Pirker R. J Thorac Oncol. 2010 

26 DIANAS MOLECULARES PD-1 PD-L1 PD-1 PDL-1

27 Inhibidores TK irreversibles Inhibidores TK reversibles
ANTI-EGFR Inhibidores TK irreversibles Inhibidores TK reversibles Gefitinib Erlotinib Afatinib AFATINIB Giotrif®).Inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB que bloquea de forma irreversible el EGFR, proporciona un bloqueo duradero, selectivo y completo de la familia de receptores ErbB.

28 Inhibidores TK reversibles 1ª línea
ANTI-EGFR Inhibidores TK reversibles 1ª línea Gefitinib Erlotinib Erlotinib and gefitinib have both been compared against standard chemotherapy regimens in several randomized phase III trials in EGFR mutated patients and they demonstrated significantly improved response rate, progression free survival and quality of life. Obtención muestra EUROTAC y caso clínico afatinib tb habla erlotinib EUROTAC: SLP 9.4 meses vs 5.2 meses p<0.0001 Tasa respuesta 64% vs 18% Aumentan la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta y mejoran la calidad de vida. R. Rosell. EURTAC. Lancet Oncol 2012

29 Inhibidores TK irreversibles
ANTI-EGFR Inhibidores TK irreversibles Afatinib AFATINIB Giotrif®).Inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB que bloquea de forma irreversible el EGFR, proporciona un bloqueo duradero, selectivo y completo de la familia de receptores ErbB. V. Lecia et al. LUX-Lung 3. J Clin Oncol 2013

30 ANTI-EGFR Alrededor 75% responden al tratamiento con los ITK.
Entre los no mutados solo responde un 10%. Mutación exón 19 mayor sensibilidad. Adquisición de resistencia a los ITK (mutaciones con resistencia de novo o adquirida T790M, G719A, L861Q). Más del 60% de los CPCNP sobreexpresan el EGFR. ???????????????????????????? Inhibidores de la Tirosin Kinasa de los EGFR han demostrado tasas de respuesta mayor al 65% y tiempo libre de progresión 9-15 meses. Alrededor 75% responden al tratamiento con los ITK. Entre los no mutados solo responde un 10%. En prácticamente todos los casos se observa una adquisición de resistencia a los ITK de EGFR. Mayor sensibilidad a los ITK (pequeñas delecciones del exón 19) Mutaciones con resistencia de novo o adquirida a los ITK (T790M, G719A, L861Q). EGFR es uno de los cuatro miembros de la familia de receptores de membrana con actividad tirosin kinasa conocidos de forma global como ErbB. La activación de este receptor supone tanto un beneficio de proliferación como un importante freno a la apoptosis, al estimular rutas oncogénicas como MAPK, PI3K/Akt/PTEN/Mtor. En 2004 se describió por primera vez la existencia de mutaciones activadoras del EGFR en CPCNP, situadas en los exones 18-21, en la región codificante para el dominio intracitoplasmático TK del receptor, que producían una activación permanente de la vía de señalización mediada por EGFR. Como consecuencia de ello, la inhibición del crecimiento de estos tumores mediante agentes ITK de EGFR fue demostrada tanto a nivel experimental como en la práctica clínica. Posteriormente, la correlación entre la presencia de mutaciones de EGFR y la respuesta a Gefitinib y Erlotinib ha quedado patente en estudios retrospectivos, con respuestas superiores al 65% y medianas de supervivencia de meses.

31 NUEVAS MOLÉCULAS AZD9291 ROCILETINIB
En desarrollo para tumores con EGFR mutado que ha adquirido resistencia (T790M).

32 RECOMENDACIÓN Carcinoma no escamoso avanzado No fumadores
Género femenino Se debería realizar análisis de mutaciones de EGFR en el mayor número posible de pacientes con CPCNP avanzado, sobre todo en aquellos en los que se presume una mayor probabilidad de encontrarlas (no fumadores, carcinoma no escamoso, género femenino).

33 BIBLIOGRAFÍA R. Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29 Travis et al. International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2011. J. Sánchez. El cáncer de pulmón en España. Epidemiología, supervivencia y tratamiento actuales. Arch Bronconeumol. 2009 Consensus for EGFR mutation testing in non-small cell lung cancer: results from a European workshop. Pirker R. J Thorac Oncol. 2010 R. Rosell. EURTAC. Lancet Oncol 2012  V. Lecia et al. LUX-Lung 3. J Clin Oncol 2013 Diversas páginas web

34 GRACIAS 