Enfermedades Hemorrágicas y Trombofilias Hospital Universitario UANL Patología Clínica Dr.

Trastornos de la Coagulación Sanguínea Historia clínica (AHF) Características de los sangrados Establecer si el defecto es adquirido o congénito Establecer si el defecto es en factores o en plaquetas.

Clinical Manifestations Clinical Manifestations Typically Associated with Specific Hemostatic Disorders Clinical Manifestations Hemostatic Disorders Mucocutaneous bleeding Thrombocytopenias, platelet dysfunction, von Willebrand disease Cephalhematomas in newborns, hemarthroses, hematuria, and intramuscular, intracerebral and retroperitoneal hemorrhages Severe hemophilias A and B, severe deficiencies of factor VII, X, or XIII, severe type 3 von Willebrand disease, afibrinogenemia Injury-related bleeding and mild spontaneous bleeding Mild and moderate hemophilias A and B, severe factor XI deficiency, moderate deficiencies of fibrinogen and factors II, V, VII, or X, combined factors V and VIII deficiency,    2-antiplasmin deficiency   Bleeding from stump of umbilical cord and habitual abortions Afibrinogenemia, hypofibrinogenemia, dysfibrinogenemia, or factor XIII deficiency Impaired wound healing Factor XIII deficiency Facial purpura in newborns Glanzmann thrombasthenia, severe thrombocytopenia Recurrent severe epistaxis and chronic iron deficiency anemia Hereditary hemorrhagic telangiectasias

ACQUIRED CAUSES OF PT AND/OR PTT PROLONGATIONS Acquired disorders/conditions affecting PT earlier and more than PTT Warfarin Decreases function of factors II, VII, IX, X (and protein C and protein S) Vitamin K deficiency  Liver dysfunction  Decreased hepatic synthesis of coagulation factors; all factors may be decreased except for factor VIII Disseminated intravascular coagulation (DIC) All factors can be variably decreased, including factor VIII Amyloidosis Factor X, and occasionally other factors, can be decreased Acquired disorders/conditions affecting PTT earlier and more than PT Heparin  Inhibits factors IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa, and probably VIIa Lupus anticoagulant  Inhibits phospholipid’s cofactor function in coagulation; PT usually normal Proteinuria  Occasionally decreased factors XI and XII; PT usually normal PT = prothrombin time; PTT = activated partial thromboplastin time.

Trastornos Hereditarios de la Hemostasia

Enfermedad de Von Willebrand Es la mas común de este grupo (1% de la población) El FvW es sintetizado por el endotelio y megacariocitos Induce agregación por medio de la GPIb, presente a la superficie de las plaquetas Se une al factor VIII alargando su vida media

Manifestaciones clínicas Epistaxis Gingivorragias Petequias Equimosis Sangrado abundante en procedimientos dentales Polimenorrea e Hipermenorrea

Análisis de Multímeros

Pruebas para FvW Agregometría mediada por Ristocetina ELISA: mide cantidad pero no calidad F VIII: indirectamente midiendo el TTP

Hemofilia Es la enfermedad hemorrágica severa más común Prevalencia de 1:5000 en el tipo A y de 1:25000 en el tipo B Es ligada al X afectando a varones y siendo la mujeres portadoras, salvo otras alteraciones cromosómicas ligadas al X.

Se divide en tres tipos: Severa: con menos de 1% de actividad, con sangrados espontáneos Moderada: actividad del 1-5% sangrados moderados con traumatismos leves Leve: actividad en 5-30%. Sangrados secundarios a traumatismo o Qx.

Cuadro Clínico Hemartrosis, hematomas en tejidos blandos, epistaxis, sangrados abundantes en procesos quirúrgicos o dentales, hemorragia intracraneana Característicamente TTP prolongado (actividad del 20-30%) TP normal, plaquetas normales y tiempo de sangrado normal El F VIII es lábil a temperatura ambiente, un mal manejo de la muestra puede alterar el resultado

Deficiencia Hereditarias de Otros Factores Las deficiencias de F I, II, V, VII, X, XII, precalicreína y CAPM, son raras Disfribrinogenemia es una alteración en la calidad, asociada mas a trombosis que a sangrados, con TT y Tiempo de reptilasa alargados Las asociadas a F XII, precalicreína y CAPM no se relacionan con riesgo de sangrado

Coagulación Intravascular Diseminada Es un desorden trombohemorrágico, en asociación con una situación clínica bien definida, con la demostración por medio de laboratorio de: Activación procoagulante (TP y TTP) Activación fibrinolítica (PDF, Dímero-D) Evidencia de inhibidor de consumo (alfa-2 antiplasmina) Evidencia de daño a órgano blanco (PFH, EC, PFR)

En la fase aguda el TTP esta alargado en un 50% de los casos, TP 70% y Fibrinógeno disminuido en 50% PDF y Dímeros D elevados. Este último característico de la fase aguda En la fase crónica el organismo es capaz de compensar por lo que se observan plaquetas y fibrinógeno aumentados y los tiempos se acortan En FSP se observan esquistocitos .

NOTA: La mayoría de los autores coinciden en que el Dímero-D es la prueba más sensible para el Diagnóstico de CID agudo.

Insuficiencia hepática Afecta principalmente al factor VII por su vida media corta Otros factores no se ven afectados El TP se prolonga primero que el TTP Coexiste con una disfibrinogenemia

Estados Hereditarios de Hipercoagulabilidad

Trombofilia Heredada

Resistencia a la Proteína C Activada/Factor V de Leiden Es la trombofilia heredada más común (20% de los casos de TVP) La prevalencia del Factor V de Leiden es mayor en la población europea (2-7%) El Estudio Leiden de Trombofilia estimó que el riesgo relativo para un evento trombótico es de 6-8 veces en heterocigotos y 80 veces en homocigotos

Deficiencia de Proteína C, Proteína S y Antitrombina Representan el 1-9% de los casos de trombosis venosa La deficiencia de antitrombina implica mayor riesgo de trombosis que las demás deficiencia y es mas asociada a trombosis arterial Los defectos severos en RN inducen CID y púrpura fulminans La deficiencia en homocigotos es grave y sin Tx es incompatible con la vida

Otras alteraciones Mutación del Gen de Protombina Hiperhomocisteinemia Disfibrinogenemia Anormalidades en trombomodulina y TFPI Defectos de la fibrinolisis

Estados de Hipercoagulabilidad Adquirida

Anticuerpos Antifosfolípidos Son anticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípidos-proteínas Están asociados a un riesgo elevado de trombosis arterial o venosa y trombocitopenia Los 2 principales sin anticoagulante lúpico y anticuerpo anticardiolipina.

In Vitro producen anticoagulación, sin embargo In Vivo inducen trombosis Alteran todas las pruebas de laboratorio dependiente de fosfolípidos (TTP, TP, TVVR). La fisiopatogenia no se conoce bien Se propone una resistencia al proteína C, proteína S, trombomodulina

Anticuerpos Antifosfolípidos Son anticuerpos dirigidos contra complejos FL-Proteína, predominantemente protrombina y β2-Glucoproteína I En la población normal es mas común encontrar Acs Anticardiolipina (2-4%) El anticoagulante lúpico se observa en el 8.5-14% de los pacientes con TVP Se observa en estos pacientes abortos, trombocitopenia

Embarazo En este caso la mujer tiene 5 veces más riesgo que una mujer no embarazada La incidencia se ha estimado en 71-85 eventos/100000 nacimientos La embolia pulmonar se ha calculado de 15 eventos/100000 nacimientos

Esta predisposición esta dada por: Estasis venosa por el útero grávido Daño de venas pélvicas durante el parto Aumento de los factores de coagulación Inhibición de fibrinolisis Disminución en los niveles de proteína S

Relacionado a Terapia a) Anticonceptivos Orales Tiene una incidencia de 2-3 casos/10000 Se ha estimado 10.5 casos por un millón mujeres / año Se observa más a menudo durante el primer año de uso Estos medicamentos disminuyen los niveles de AT III, proteína S y la actividad de PCA y aumentan la cantidad de factores procoagulantes En mujeres con TRH la incidencia es de 4.2 eventos por 1000/año para TVP y para embolo pulmonar 2.1

b) Quimioterapia Se ha calculado que el riego es del 4-15% mientras se recibe la quimioterapia y 0-2% cuando no se recibe Algunos medicamentos causan daño endotelial (bleomicina, vincristina) Otros disminuyen los niveles de AT III (L-asparaginasa) El riesgo se incrementa cuando la quimioterapia se combina con la talidomida (MM)

c) Síndrome de hiperestimulación ovárica Es resultado de la terapia de la infertilidad Se caracteriza por crecimiento ovárico, disfunción renal y hepática, hipoalbuminemia, hidrotórax, ascitis, hemoconcentración y TVP Se asocia a un estado de hiperviscosidad de la paciente

Relative Risk of Venous Thrombosis Thrombophilic Status Relative Risk of Venous Thrombosis Normal 1 Oral contraceptive (OCP) use 4 Factor V Leiden, heterozygous 5 to 7 Factor V Leiden, heterozygous + OCP 30 to 35 Factor V Leiden, homozygous 80 Factor V Leiden, homozygous + OCP ??? >100 Prothrombin Gene Mutation, heterozygous 3 Prothrombin Gene Mutation, homozygous ??? Also possible risk of arterial thrombosis Prothrombin Gene Mutation, heterozygous + OCP 16 Protein C deficiency, heterozygous 7 Protein C deficiency, homozygous Severe thrombosis at birth Protein S deficiency, heterozygous 6 Protein S deficiency, homozygous Antithrombin deficiency, heterozygous 5 Antithrombin deficiency, homozygous Thought to be lethal prior to birth Hyperhomocysteinemia 2 to 4 Hyperhomocysteinemia combined with Factor V Leiden, heterozygous 20

La historia clínica deberá incluir: Edad al momento en que se presentó el evento Etnicidad Factores de riesgo (tabaquismo, obesidad, AO, TRH) Embarazos (abortos) Antecedentes heredofamiliares

A la exploración física: Valoración cardiopulmonar Abdomen Extremidades (insuficiencia venosa, lívedo reticularis, pulsos, úlceras) En pacientes de edad avanzada, buscar datos de malignidad

Evaluación de Laboratorio Las trombofilias hereditarias se sospechan en pacientes que presentan a los 50 años o menos su primer evento En pacientes con eventos recurrentes sin causa aparente Los familiares asintomáticos de los pacientes, se estudian solo si van a exponerse a factores de riesgo

MÉTODOS CROMOGÉNICOS Se basa en la medición de un compuesto de color medido fotométricamente en una reacción de punto final o cinética Se mide la actividad enzimática del factor haciéndolo actuar sobre un sustrato cromogénico Este sustrato tiene la estructura primaria del sustrato original y una molécula de paranitroanilina, la cual se lee a 450 nm de LO

Este método permite medir Factores: XI, VIII, , IX Anticoagulantes naturales: ATIII, Proteína C, alfa 2 microglobulina Fibrinolíticos: plasmina, plasminógeno Antifbrinolíticos: alfa 2 antiplasmina, inhibidor del plasminógeno Esto permite estudiar la función de las enzimas de la hemostasia

ENSAYOS INMUNOENZIMÁTICOS Se utiliza un Ac monoclonal específico en una fase sólida Posteriormente se agrega un segundo Ac conjugado con una enzima (peroxidasa de rábano), al cual se agrega un sustrato El producto cromogénico resultante es medido por espectrofotometría Permite hacer una evaluación cuantitativa Mide proteína C y S, FvW, ATIII, F. VIII, etc.

Terapia con Anticoagulantes

Anticoagulantes Orales Warfarina Esta intervienen en la descarboxilación de los factores II, VII, IX proteína C y S, para que estos factores sean activos Alarga el TP La vitamina K se administra en casos de sobredosis de warfarina, observado su efecto en 12-24 hrs Se monitoriza con el INR

Anticoagulantes Intravenosos Heparina Inhibe a los factores II, IX, X, XI, XII. Potencializa la acción de la AT III Alarga además el TTP En caso de sobredosis se utiliza la protamina Se recomienda el monitoreo de plaquetas cada 20 días durante el uso prolongado de heparina Se ha descrito la trombocitopenia asociada a Heparina

Heparina de Bajo Peso Molecular Tiene una vida media mas prolongada (4 hrs) Inhibe selectivamente al factor X y no prolonga TP ni TTP Se monitoriza con el estudio de antifactor X La protamina también revierte sus efectos.

Gracias