ALCOHOLES Y GLICOLES DRA IGLESIAS LEPINE 2015

FÓRMULA QUÍMICA PM USOS MÁS COMUNES FUENTES TÓXICO ALCOHOLES Metanol CH3OH 32 Disolvente Desnaturalizante Alcohol de quemar Barnices Etanol CH3-CH2OH 46 Disolvente Antiséptico Bebidas alcoholicas Colonias Alcohol isopropílico CH3-CHOH-CH3 60 Disolventes GLICOLES Etilenglicol CH2OH-CH2OH 62 Disolvente Anticongelante Anticongelantes Propilenglicol CH3-CHOH-CH2OH 76 Solvente farmacéutico Productos farmacéuticos Dietilenglicol CH2OH-CH2-O-CH2-CH2OH 106 Disolvente Excipiente farmacéutico

INTOXICACIÓN POR METANOL (ALCOHOL METÍLICO O ISOPROPÍLICO)  Generalidades - Uso habitual: industria acetona, laboratorio y hogar (líquido lavado limpiaparabrisas, solvente de lacas, pinturas, barnices, líquidos fotografías, alcohol de quemar o madera de quemadores, fondues, antisépticos, etc.) - Intoxicación: poco frecuente (1,2% total intoxicaciones x productos químicos), elevada mortalidad (26-50%) y deja importantes secuelas neurológicas y visuales ▪ Tentativa autolítica ▪ Adulteración bebidas alcohólicas. Ej.: Nicaragua: 36 muertos por consumir un licor casero elaborado con caña de azúcar adulterado con metanol ▪ Alternativa al etanol en alcohólicos ▪ La ingesta etanol o alimentos retrasa la absorción ▪ ▪ Dosis tóxica = 10-30 mL o niveles plasmáticos 0,2 g/L ▪ Dosis letal = 60-240 mL o niveles plasmáticos > 1 g/L 3

 Fisiopatología METANOL - Se absorbe rápidamente tracto GI, piel y vías respiratorias - Se oxida hígado y forma metabolitos activos (lesiones nervio óptico), acidosis metabólica y  hiato aniónico ▪ Formaldehído x metabolización alcoholdeshidrogenasa (ADH) ▪ Ácido fórmico x metabolización aldehidodeshidrogenasa (AldDH) Para metabolizar ácido fórmico es necesaria una vía enzimática que necesita folato, para convertir el ácido fórmico  CO2 + agua  Manifestaciones clínicas: aparecen entre 40 min y 72 h

ALCOHOL ADULTERADO CON METANOL  Clínica neurológica - Simula “estado de embriaguez" que evoluciona en 8-10 h a cuadro clínico con cefalea, mareo, vértigo, agitación, ataxia y convulsiones -  Nivel conciencia: desde estupor al coma hipotónico - Contracturas musculares ▪ Hipertensión intracraneal 2ª a necrosis ganglios de la base (putamen y pálido) por ser las zonas más sensibles a la hipoxia 2ª a inhibición citocromo-oxidasa mitocondrial  destrucción neuronal ▪ RNM: lesión zonas laterales putamen y capsula externa, edema intersticial y congestión vascular generalizada  zonas necrosadas  áreas quísticas  síndrome parkinsoniano 2º ▪ Secuelas neurológicas: extrapiramidalismo, movimientos coreiformes, dolor neuropático, disfonía, alteraciones sensibilidad, visión y motricidad, etc.

► CASO 1.- 1er TAC: NORMAL. 2º TAC (12 h): HIPODENSIDAD PUTAMINAL BILATERAL Y EDEMA CEREBRAL DIFUSO. METANOL EN SANGRE: 0,4 g/L Morales E et al. Muerte encefálica por metanol. Med. Intensiva 2011;35:8. http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0210- 56912011000800015&script=sci_arttext ► CASO 2.- TAC: HEMORRAGIAS EN GANGLIOS BASALES CON EDEMA PERILESIONAL Y HERNIACIÓN SUBFALCINA METANOL SANGRE: 2,6 g/L Prieto del Portillo I et al. Hemorragia cerebral en paciente con intoxicación por metanol. Med Clin (Barc) 2004;123:120 ► CASO 3.- 1er TAC: NORMAL 2º TAC (4 DÍAS): HEMORRAGIA PARENQUIMATOSA DE LOS GANGLIOS DE LA BASE DERECHOS Y UNA HIPODENSIDAD SUSTANCIA BLANCA COMPATIBLE CON DESMIELINIZACIÓN

► CASO 4.- - Clínica UCIAS: alteraciones visuales consistentes en pérdida de agudeza visual y visión en "blanco y negro", respiración superficial y taquipnea - Clínica 72 h: temblor distal leve, fino y discontinuo, moderada rigidez, hiperreflexia generalizada y alteración marcha con pasos cortos - TAC: DLN - RNM: en ambos núcleos lenticulares a nivel del putamen de forma simétrica aumento de señal con lesiones hiperintensas - Secuelas (9 meses): alteración leve marcha Parkinsonismo y lesión putaminal por intoxicación por metanol. An Med Interna (Madrid) 2002;19(8) http://dx.doi.org/10.4321/S0212- 71992002000800015 - ESPECÍFICA DEL CONTROL DE LA INTOXICACIÓN POR METANOL - NECROSIS PUTAMINAL BILATERALES - NECROSIS CUERPO CALLOSO - NECROSIS DIFUSA SUSTANCIA BLANCA - FENÓMENOS HEMORRÁGICOS PARÉNQUIMA CEREBRAL RNM ► CASO 5.- (4 semanas): atrofia extensa cortical y sustancia blanca subcortical con necrosis bilateral de ambos putámenes

► CASO 6.- - Clínica UCIAS: debilidad, visión borrosa, midriasis bilateral arreactiva y  progresiva nivel conciencia - TAC Y RNM: necrosis hemorrágica putaminal y lesiones en sustancia blanca subcortical con realce periférico Blanco M et al. CT AND MRI FINDINGS IN METHANOL INTOXICATION. JM. AJNR 2006;27:452

 Oculares: visión borrosa ("con nieve"), pérdida agudeza visual y reducción campo visual, fotofobia, fotopsia y centelleos ▪ Exploración: pupilas midriáticas arreactivas, pérdida reflejo fotomotor, edema retiniano e hiperemia ocular Puede aparecer ceguera irreversible x neuritis óptica por atrofia nervio óptico  GI: por acción irritante, náuseas, vómitos y dolor abdominal con afectación pancreática  Otras: disnea o taquipnea 2ª hiperventilación para compensar acidosis metabólica

Evaluación y diagnóstico ▪ Correlación directa entre gravedad y secuelas y grado de acidosis (nivel bicarbonato) y nivel de metanol en sangre ▪ EAB: acidosis metabólica normoclorémica con anión GAP elevado x formación de ácido fórmico - Anión GAP elevado: aniones no medidos de forma habitual que dependen proteínas plasmáticas (albúmina, fosfatos y sulfatos): Na - [Cl + HCO3] = 12  2 D/D: insuficiencia renal, acidosis láctica, cetoacidosis, ingestión tóxicos (metanol, etilenglicol, paraldehido, salicilatos, tolueno, etc.)

Evaluación y diagnóstico ▪ Hiato osmolar (> 15 mOsm/L): Osmolaridad medida (2 x Na+ Glucosa/18 + BUN/2,8) - Osmolaridad calculada = 10-15 mOsm/L ▪ Demostración analítica en plasma: metanol y etanol por si hubo coingesta ▪ Diagnóstico rápido (5 min) mediante detección de ADH (Alco Scren®) y alcohol-oxidasa (Qed®) ▪ indicación de pruebas complementarias (Ej.: TAC) no puede retrasar el inicio antídoto y hemodiálisis 12

 Tratamiento 1.- Si ingesta por VO: rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) ¿No es eficaz el carbón activo? = tiempo 2.- Corrección de acidosis metabólica ▪ Bicarbonato sódico 1M hasta conseguir y mantener pH > 7,20. Se necesitan entre 500-1.000 mEq/24 h ▪ Control estricto kalemia ▪ Si coma o convulsiones  edema cerebral  medidas enclavamiento cerebral con restricción hidrosalina, cama 45º y dexametasona (4 mg/6h/EV)

3.- Antídoto: competidores ADH ▪ En todo paciente con posible ingesta > 10 mL de metanol, en las últimas 24 h si: - Síntomas extradigestivos sin causa justificada como trastornos conciencia, conducta o visuales, papiledema en fondo de ojo y/o - Acidosis metabólica: EB < - 5 mmol/L y/o anion GAP > 30 mEq/L o - Hiato osmolar: > 15 mOsm/L o - Metanol > 0,2 g/L ▪ ETANOL: tiene mayor afinidad por la ADH que el metanol - Puede deprimir nivel conciencia - Control permeabilidad de la vía aérea - Riesgo broncoaspiración y hipoventilación alveolar

- Ampolla etanol absoluto 10 mL = 25 mg GRADUACIÓN-BEBIDA CAPACIDAD ALCOHOL PURO 38º: coñac, ginebra y ron 45 mL 13,6 g 43º whisky 50 mL 17,2 g ◊ Etanol EV por vía central para prevenir flebitis - Ampolla etanol absoluto 10 mL = 25 mg - 1,1 mg/kg en 50 mL SG 5% en 60 min - Perfusión etanol 10%: 0,1 mL/kg/h (0,2 mL/kg/h si etilismo crónico) para mantener alcoholemia 1-1,2 g/dL ▪ Calcular necesidades etanol para 6 h y añadirlo 500 mL SG 5% ▪ Etanolemia c/6 h y glicemia capilar o venosa c/3 h ▪ Antes suspender perfusión etanol: metanol sangre < 0,2 g/L y EB < - 5 mmol/L a expensas del bicarbonato ◊ Etanol VO/SNG - 250 mL whisky/coñac de inicio - Seguido 30-40 mL de whisky/coñac (10-12 g/h) - Efectos adversos: menor eficacia x dificultad de mantener niveles plasmáticos (atención constante) y mayores riesgos (depresión SNC, vómitos y broncoaspiración, erosiones digestivas, rabdomiolisis, pancreatitis e hipoglicemias, etc.

▪ FOMEPIZOL O 4-METILPIRAZOL - Es mucho más caro que el tratamiento con etanol absoluto pero con limitada toxicidad - Inhibidor ADH hepática y retiniana y aldehído deshidrogenasa - Afinidad ADH: 1.000 veces superior a la del etanol - No produce hipoglicemia, no altera estado conciencia y no induce síndrome acetaldehídico (si el paciente está en tto con disulfiram) - Su indicación precoz evita acidosis, fracaso renal y hemodiálisis - Pocos efectos adversos y pocos son de gravedad - Metanol: 4 dosis. Etilenglicol: 3,5 dosis - Efectos 2ª: cardiovasculares (bradicardia, taquicardia e hipotensión), tromboflebitis del acceso vascular, dermatológicos (prurito), GI (hipo, anorexia y náuseas), hematológicos (eosinofilia y CID), hepáticos ( transaminasas), musculares (rabdomiolisis), neurológicos (vértigo, cafalea, convulsiones, agitación, ansiedad, nistagmus, vértigo), renales (anuria), metabólicos ( triglicéridos), oculares (alteraciones visuales). No se recomienda: embarazo Se ignora si se excreta por la leche. Contraindicaciones: alergia fomepizol o pirazoles o pirazolonas (metamizol, fenilbutazona, etc.)

▪ Dosificación - Dosis de ataque: 15 mg/kg/EV diluido SF en 30 min - Perfusión: 10 mg/kg/EV/12 h en SF por 4 dosis y 15 mg/kg/EV/12 h hasta metanol < 0,2 g/L ▪ Hemodiálisis: fomepizol es dializable, se han propuesto dos alternativas: 1,25 mg/kg/h fomepizol en perfusión continúa Si > 6 h última administración fomepizol, al iniciar HD dar una nueva dosis y c/4 h durante HD y al finalizar HD si la última dosis ha pasado 1-3 h, dar 50% de una dosis y si > 3 h, 100% de una dosis 4.- Administración ácido folínico: 50 mg + 100 mL SG 5% c/4h durante 24 h para  degradación metabólica del ácido fórmico (el estado de nutrición es muy importante). Parece prevenir las secuelas oculares 5.- Si alcohólico crónico: tiamina EV, 100 mg/12 h y piridoxina (B6), 100 mg/6 h EV

GUARO CONTAMINADO METANOL 6.- Si sospecha clínica encefalopatía Wernicke: dosis inicial 1.000 mg tiamina EV 7.- Hemodiálisis casos graves ▪ Ingestión > 10-20 mL metanol y ▪ Síntomas extradigestivos sin otra causa: trastornos conciencia, conducta o visuales, papiledema, signos clínicos gravedad o deterioro signos vitales y/o ▪ Acidosis metabólica (EB < - 5 mmol/L y/o anion GAP > 30 mEq/L) o ▪ Hiato osmolar > 15 mOsm/L o ▪ Metanol > 0,5 g/L - La HD prolongada e ininterrumpida hasta que hiato aniónico normal, acidosis se corrija sin ayuda bicarbonato o metanol < 0,1 g/L ▪ Duración HD: 0,5-1 g/L: 4 h; 1-2 g/L: 5 h; 2-3 g/L: 6 h; 3-4 g/L: 7 h y 4-5 g/L: 8 h

► CASO 7.- Molina V et al. Hospital Virgen del Camino, Pamplona

► CASO 8.- Castañer B et al. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca

► CASO CLÍNICO 9 ► CASO CLÍNICO 10 Lesiones neurológicas por posible ingesta de metanol. Saiz C et al Emergencias 2011;23:156 Paciente 42 años, antecedentes de trastorno ansioso-depresivo (citalopram, etumina, clonacepam y lormetazepam) que es traído por cuadro somnolencia, visión borrosa, dolor abdominal y dificultad para hablar desde la noche anterior. A las 12 h de llegar a UCIAS presenta hipotensión, acidosis metabólica (pH 7,04, bicarbonato 3,8 mmol/L y EB -24,8), hiato aniónico 25 mEq/L, deterioro hemodinámico y neurológico e ingresa en UCI Secuela: trastornos distónicos en extremidades superiores ► CASO CLÍNICO 10 Coma y acidosis metabólica: Intoxicación por metanol. Villegas del Ojo J et al. Rev Toxicol 2011;28:174-6 Paciente 33 años, trasladado desde otro hospital a UCI por deterioro del nivel conciencia, shock y acidosis metabólica (pH 6,8, bicarbonato 3,9 y EB -29), GAP 29 mEq/L. ECO abdominal: DLN y TAC craneal: descartó AVC hemorrágico Tratamiento: etanol EV, ácido folínico, tiamina y dexametasona 2º TAC (12 h):  calibre 4º ventrículo, colapso de cisternas de la base de la convexidad con pérdida definición córtico-subcortical infra y supratentorialmente 2ario edema cerebral  colapso ventricular sin desplazamiento línea media  muerte encefálica 2ª edema cerebral citotóxico Niveles metanol plasma: 1,36 g/L ► Paciente con acidosis metabólica con anión GAP aumentado y alteraciones neurológicas DESCARTAR INTOXICACIÓN AGUDA

CASO 11 En múltiples ambulancias llegan a UCIAS 14 pacientes procedentes de una fiesta privada con un cuadro compatible con una intoxicación etílica aguda Refieren cefalea, vértigo, pérdida agudeza visual, fotofobia, náuseas y vómitos 22 22

CASO 11 Constantes a la llegada a UCIAS ▪ FC: 120 pm ▪ FR: 18 rpm ▪ TA: 110/65 mmHg ▪ FC: 120 pm ▪ FR: 18 rpm ▪ Pulsioximetría (0:21): 96% ▪ Glicemia capilar: 114 mg/dL Exploración: pupilas midriáticas arreactivas. Fondo de ojo con papiledema Resto DLN

CASO 11 ¿ECG? ¿Analítica básica y/o específica? ¿ EAB? ¿Si o no? ¿Por qué? ¿Normal o patológico? CASO 11 ¿ECG? ¿Analítica básica y/o específica? ¿ EAB? ¿Analítica en plasma? ¿Rx tórax? ¿Diagnóstico? ¿Otras pruebas? ¿Descontaminación y antídoto? NO Anión GAP: 35 Hiato osmolar: 20 Acidosis metabólica normoclorémica pH: 7,12 y EB: -10 Valores plasmáticos metanol y etanol NO Intoxicación por metanol NO

ANTÍDOTOS: COMPETIDORES ADH (ALDEHIDODESHIDROGENASA) En todo paciente con posibilidad de haber ingerido en 24 horas > 10 mL de metanol, en particular si: ▪ Síntomas extradigestivos sin otra causa justificada como trastornos conciencia, conducta o visuales, papiledema (fondo ojo) y/o ▪ Acidosis metabólica EB < - 5 mmol/L y/o ▪ GAP > 30 mEq/L o ▪ Hiato osmolar > 15 mOsm/L o ▪ Metanol > 0,2 g/L ANTÍDOTOS: COMPETIDORES ADH (ALDEHIDODESHIDROGENASA)

ETANOL ABSOLUTO EV ETANOL ABSOLUTO VO/SNG FOMEPIZOL O 4-METILPIRAZOL TIAMINA PIRIDOXIMA DIÁLISIS ÁCIDO FOLÍNICO

INTOXICACIÓN POR ETILENGLICOL  Generalidades - Uso industrial: disolventes en tintas, extintores, pesticidas, adhesivos y sistemas aire acondicionado energía solar y descongelantes del parabrisas ▪ Anticongelantes de baja toxicidad o no tóxicos ??????????????? contienen 1,2-propanodiol (propilenglicol) o 1,3-propanodiol (trimetilenglicol o 1,3-dihidroxipropano), son menos tóxicos que etilenglicol pero existen casos fallecimiento en rango 400 mg/dL. Para medición “glicoles por GC-MS (cromatografía de gases con espectrómetro de masas)” se utiliza 1,3-propanodiol. El pico de este producto se oculta en el interior del pico del patrón interno apareciendo inusualmente grande Grau U et al. A fatality involving 1,3-propanediol and its implications in measurement of other glycols. J Anal Toxicol 2008;32:324-6

- Adulterante bebidas alcohólicas o ingerido por pacientes alcohólicos como sustituto del etanol - Argentina (1992): intoxicación masiva con 29 víctimas por ingesta jarabes de propóleos contaminados con dietilenglicol - En Panamá (2006): intoxicación masiva 70 personas con 26 fallecidos en cuatro formulaciones medicamentosas - Se han producido casos por ingestión de agua contaminada

▪ Dosis tóxica = 50-100 mL o niveles plasmáticos de 0,5 g/L ▪ Dosis letal = > 100 mL o niveles plasmáticos > 2 g/L  Fisiopatología - Sólo se absorbe por vía digestiva - El 80% es metabolizado a glicoaldehído en hígado (ADH) y posteriormente ácido glicocólico, ácido glioxílico y ácido oxálico, metabolitos responsables de la toxicidad - Semivida eliminación más corta y aclaramiento corporal > metanol por lo que tratamiento con etanol o fomepizol será más breve - No hay manifestaciones oculares pero la hipocalcemia es frecuente

CRISTALES OXALATO CÁLCICO  Manifestaciones clínicas 1.- 30 min y 12 h postingesta - Manifestaciones digestivas: náuseas y vómitos - Manifestaciones neurológicas:  nivel conciencia, tetania (hipocalcemia), ataxia, convulsiones, edema cerebral y coma - Alteraciones electrolíticas: hipocalcemia (precipitación oxalato), acidosis metabólica y cristaliuria 2.- 12-24 h después de la ingesta - Manifestaciones cardiovasculares: IC x depresión miocárdica - SDRA 3.- A las 48 h - Manifestaciones renales: fracaso renal oligoanúrico por necrosis tubular aguda por depósito de cristales de oxalato cálcico

- Acidosis metabólica normoclorémica  anión GAP por formación  Evaluación y diagnóstico - Acidosis metabólica normoclorémica  anión GAP por formación ácido glicocólico, ácido glioxílico y ácido oxálico -  Hiato osmolar D/D: insuficiencia renal, acidosis láctica, cetoacidosis, ingestión tóxicos (metanol, etilenglicol, paraldehido, salicilatos, tolueno…) - Analítica: básico, hepático y CK - Determinación etilenglicol sangre: > 0,2 g/L es tóxica, > 0,5 g/L es muy tóxica y > 1 g/L es potencialmente mortal - Determinación ácido glicocólico sangre: > 10 mmol/L predice un fallo renal con una fiabilidad 100% y especificidad 94% - Orina: cristales oxalato cálcico son sugerentes de intoxicación

► MÉXICO (22/12/2011).-DE ACUERDO CON LA CÁMARA DE LA INDUSTRIA DE VINOS Y LICORES, SEIS DE CADA 10 BOTELLAS SON FALSIFICADAS, CON UNA CARGA DE METANOL Y ETILENGLICOL QUE PROVOCAN, INCLUSO, LA MUERTE  Evaluación y tratamiento - Genera secuelas irreversibles: si hay sospecha fundada, iniciar el tratamiento antes confirmación del laboratorio 1.- Si ingesta por VO: rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min). ¿No es eficaz el carbón activo?: tiempo 2.- Corrección acidosis metabólica grave,  eliminación metabolitos tóxicos e impedir formación cristales oxalato cálcico: bicarbonato sódico 1 M hasta pH > 7,20 (> 1.000 mEq bicarbonato/24 h) 3.- Si edema cerebral: restricción de líquidos, elevación cama 45º y dexametasona (4 mg/6h/EV) 4.- Hipocalcemia severa: corrección con gluconato cálcico y si procede la hipomagnesemia con sulfato magnésico

 Evaluación y tratamiento 5. - Convulsiones: BZD 6  Evaluación y tratamiento 5.- Convulsiones: BZD 6.- Antídotos: competidores ADH: etanol o fomepizol - Se administrará: si ha ingerido > 50 mL etilenglicol, si presenta  nivel conciencia y/o acidosis metabólica y/o etilenglicol > 0,2 g/L 7.- Hemodiálisis en los casos graves: si niveles etilenglicol > 0,5 g/L hasta que el nivel sea de 0,1 g/L o hipocalcemia o insuficiencia renal 8.- Administrar piridoxina (200 mg/día EV) y tiamina (100 mg/día)

► CASO CLÍNICO 12 Intoxicación por etilenglicol tras la ingesta del contenido de un extintor. Galán Carrillo I et al. Emergencias 2014;26499-500 Paciente 25 años, sin antecedentes de interés, traído a UCIAS, 30 min después de ingerir el contenido de un extintor de incendios (se comprobó que el extintor contenía “etilenglicol”) - Exploración: hemodinámicamente estable y afebril: Lenguaje incoherente y desordenado. Resto de la exploración DLN - Analítica: GSA (FiO2 O,21): pH 7,08, bicarbonato 8 mEq/L, pCO2 27 mmHg. GAP, 37 mEq/L. Hiato osmolar, 21,8 mOsm/L - D/D: se descartaron otras causas de acidosis metabólica: cetonuria y etalonemia negativa, ácido láctico normal, IRA (leve) - Tratamiento: lavado gástrico y carbón activo, bicarbonato IV, inhibidores de la alcohol deshidrogenasa y hemodiálisis urgente que se iniciaron sin necesidad de confirmar los valores plasmáticos - Analítica postdiálisis: EAB con pH 7,3 y bicarbonato 17 mEq/L GAP, 17 mEq/L. Hiato osmolar, 12 mOsm/L

 BIBLIOGRAFÍA 1.- Acedo MS et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital 12 de Octubre. $ª edición. MSD. 2.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. 3.- Carey C et al. S. Sobredosis. En Manual Washington de terapéutica médica. 10ª edición, Masson, 1999. 4.- Lloret J et al.Protocolos terapéuticos de Urgencias. Hospital de la santa Creu i Sant Pau. 3ª edición. Springer-Yerlag Ibérica. 5.- Shannon B et al. Envenenamiento e intoxicaciones. En: Jenkins J et al. Manual de Medicina de urgencias. 2ª edición. Masson-Little, Brown. 6.- Llorét J et al. Pautes aconsellades en la descontaminació digestiva de les intoxicacions agudes. Quaderns dÜrgències 2001;18:512-16. 7.- Marruecos-Sant L. Valor del fomepizol (4-metilpirazol) com antídot en la intoxicació aguda per metanol, etilenglicol i isopropanol. Quadern d´Urgències 2002;24:807-10. 8.- Cárcaba V, García Z, Rodríguez R, Velasco L. Parkinsonismo y lesión putaminal por intoxicación por metanol. An Med Interna (Madrid) 2002;19:438-39. 9.- Nolla J, Nogué S, Marruecos L, Palomar , Martínez J. Intoxicación por metanol y etilenglicol. Estudio de 18 observaciones. Med Cli (Barc) 1995;104:121-25. 10.- Liu JJ, Daya MR, Mann NC.Methanol-related deaths in Ontario. J Toxicol Clin Toxicol. 1999; 37: 69-73.  11.- Kruse JA. Methanol poisoning. Intensive Care Med. 1992;7: 391-397.  12.- McMartin KE, Ambre jj, Tphly TR. Methanol poisoning in human subjects. Role for formic acid accumulation in the metabolic acidosis. Am J Med 1980; 68: 414-418.  13.- Ingemansson SO Clinical observations on ten cases of methanol poisoning with particular reference to ocular manifestations. Acta Ophthalmol (Copenh). 1984; 62:15-24.  14.- Hantson P, Wallemacq P, Brau M, Vanbinst R, Haufroid V, Mahieu P. Two cases of acute methanol poisoning partially treated by oral 4-methylpyrazole. Intensive Care Med. 1999; 25: 528-531.  15.- Johlin FC, Fortman CS, Nghiem DD, Tephly TR Studies on the role of folic acid and folate-dependent enzymes in human methanol poisoning. Mol Pharmacol. 1987; 31: 557-561.  16.- Kuteifan K, Oesterle H, Tajahmady T, Gutbub AM., Laplatte G. Necrosis and haemorrage of the putamen in methanol poisoning shown on MRI. Neuroradiology 1998; 40: 158-160.  17.- Chen JC, Schneiderman JF, Wortzman G Methanol poisoning: bilateral putaminal and cerebellar cortical lesions on CT and MR. J Comput Assist Tomogr. 1991; 15: 522-524.  18.- Naeser P. Optic nerve involvement in a case of methanol poisoning. Br J Ophthalmol. 1988; 72:778-781.  19.- Giudicissi Filho M, Holanda CV, Nader NA, Gomes SR, Bertolucci PH. Bilateral putaminal hemorrhage related to methanol poisoning: a complication of hemodialysis? Case report. Arq Neuropsiquiatr. 1995; 53: 485-487. 20.- Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge TC. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisoning. Chest, 2003;123:897-922. 21.- Blanco-Echevarría A et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre.MSD. 5ª edición. 22.- Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed. Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, 2004. 23.- Melo OL, Alonsa D, Zabalza M, NOgué X, Grau JM y Munné P. Tratamiento con fomepizol de una intoxicación aguda por metanol. Rev Toxicol 2004;21:41-3. 24.- Brenj J et al. Fomepizol for the tractament of ethylenglycol poisoning. N Engl J Med 1999;340:832-8. 25.- Mégarbane B et al. Treatment of acute methanol poisoning with fomepizol. Intensive Care Med 2001;27:1370-8. 26.- Hovda KE et al. Methanol and formate kinetics during treatment with fomepizole. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:221-7. 27.- Turpín L et al. Intoxicación por alcohol metílico: secuelas neurológicas agudas y crónicas. Rev Neurol 2005;40:574-6. 28.- Mégarbane B et al. Current recommendations for treatment of severe toxic alcohol poisoning. intensive Care 2005;31:189-95. 29.- Roldán J y Piunillos MA. Intoxicación por metanol. Jano 2007;1635:34-37. www.doyma.es/jano 30.- Nogué S y Marruecos L. Guía clínica para el tratamiento de las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. Indicaciones del fomepizol. Reunión de consenso. Barcelona 10 de Octubre de 2006. AETOX. 31.- Brent J. Fomepizole for Ethylene Glycol and Methanol Poisoning. N Engl J Med 2009;360(21):2216-23. 32.- Saiz C, Teja C, Alonso L, Fernández F. Lesiones neurológicas por posible ingesta de metanol.. Emergencias 2011;23:156. 33.- Villegas del Ojo J et al. Coma y acidosis metabólica: Intoxicación por metanol. Rec Toxicol 2011;28:174-6.