Farmacología de los antimicrobianos Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica.

Definiciones Quimioterapia: Término acuñado por Erlich a principios del siglo XX para describir el uso de compuestos químicos sintéticos para destruir agentes infecciosos Antimicrobiano: Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. Antibiótico: Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos

BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA 1.- Toxicidad selectiva: Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar al huésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica. 2.- Especificidad: Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria. 3.- Potencia biológica: Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Se refiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida).

Concentración inhibitoria mínima (CIM) Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubación Concentración bactericida mínima (CBM ) Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana Definiciones

Efecto Post-antibiótico

Clasificación de los antibióticos 1.- Según su origen. 2.- Según su actividad sobre los MO. 3.- Según su espectro de acción. 4.- Según su mecanismo de acción. 5.- Según su estructura química.

Biológicos (Naturales): Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol). Semisintéticos: Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas). Sintéticos: Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas). Clasificación de los antibióticos: (Según su origen)

Clasificación de los antibióticos: (Según su actividad sobre los MO) Bacteriostáticos: Inhiben el crecimiento del microorganismo. Bactericidas: Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos. Bacteriolíticos: Matan a los microorganismos por lisis.

Espectro reducido: Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias Ej:Macrólidos: cocos Gram (+) Gentamicina: bacilos Gram (-) Espectro amplio: Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clínica. Ej:Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+) Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-) Clasificación de los antibióticos: (Según su espectro de acción)

Espectro de acción de varios antimicrobianos

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción) 1.- Alteran la síntesis de la pared celular B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán por inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP ó proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas). Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej: Vancomicina)

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción) 2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática. Antibacterianos que actúan como detergentes catiónicos (Ej: Polimixina). Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared de los hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción) 3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del ribosoma: Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina). Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la unión del tRNA al ribosoma. CAF: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad peptidiltransferasa. Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la translocación (Ej: Eritromicina). Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación de enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción) 4.-Que inhiben la síntesis de DNA Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino. 5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario con este mecanismo impide la síntesis de purinas y pirimidinas. Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que transforma PABA  ác. fólico. Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que transforma ác. fólico  ác. folínico

Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos

  - lactámicos:Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos  Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina  Macrólidos:Eritromicina, claritromicina, azitromicina  Lincosamidas:Lincomicina, clindamicina  Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina  Quinolonas:Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino.  Tetraciclinas:Tetraciclina, aureomicina, terramicina  Cloranfenicol Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)

Estructura de los b-lactámicos Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)

Resistencia bacteriana a los antibióticos Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo de acción y del sitio blanco que presenta el antibiótico En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos está asociada a la presencia de plásmidos de resistencia y otros elementos genéticos móviles (transposones, integrones) En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a antibióticos es transferible de una bacteria a otra. Esto favorece el aumento de la resistencia en la población bacteriana

Disminución de la permeabilidad bacteriana Modificación o reemplazo del sitio blanco para el antibiótico. Inactivación enzimática del antibiótico (ruptura o modificación de la estructura). Expulsión activa (“Eflujo”). Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos

La resistencia a un antibiótico puede ser multifactorial Producción de B-lactamasas. Alteración en las PBPs regulares. Nueva PBP resistente a B-lactámicos. Cambios en las porinas. No activación de enzimas autolíticas. Ej.: Resistencia a b-lactámicos

Identificación del microorganismo Infecciones documentadasInfecciones documentadas: se realiza a través de los diferentes métodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR, serología,etc.) Infecciones clínicamente documentadasInfecciones clínicamente documentadas: en función de la historia clínica, examen físico y estudios complementarios.

Antibiograma - Prueba de sensibilidad En caja Petri se incuba MO + ½ de cultivo, en la superficie del agar se colocan discos impregnados con [ ] conocida de atb. Después se ven halos de crecimiento alrededor (discos). resistencia.

Bacteria

Clasificación Gram

Síntesis de Mureína o peptidoglican Polímero de naturaleza glucopeptídica. Única estructura bacteriana con consistencia mecánica apreciable (responsable de la forma y de resistir la lisis osmótica).

Aeróbicas Gram-Positivo COCCI clusters - Staphylococci pares - S. pneumoniae cadenas - group y viridans streptococci pares y cadenas - Enterococcus sp. BACILLI Bacillus sp. Corynebacterium sp. Listeria monocytogenes Nocardia sp.

Aeróbicas Gram-Negativo COCCI Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae BACILLI E. coli, Enterobacter sp. Citrobacter, Klebsiella sp. Proteus sp., Serratia Salmonella, Shigella Acinetobacter, Helicobacter Pseudomonas aeruginosa*

Anaerobios “Sobre el Diafragma” Peptococcus sp. Peptostreptococcus sp. Prevotella Veillonella Actinomyces “Bajo el Diafragma” Clostridium perfringens, tetani, and difficile Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron Fusobacterium

Otras Bacterias Bacterias Atipicas  Legionella pneumophila  Mycoplasma pneumoniae or hominis  Chlamydia pneumoniae or trachomatis Espiroquetas  Treponema pallidum (sífilis)  Borrelia burgdorferi (Lyme)

Bacteria por Sitio de Infección

Dr. Alex Díaz Molina. Medicina Interna. Farmacología Clínica. Farmacología de los  -Lactámicos

Antibióticos  - lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de  -lactamasas

Descubrimiento de la penicilina Descubrimiento1928 Aislamiento1932 Estructura1945 Síntesis total1959 Sir Alexander Fleming.

 -lactámicos. Estructura Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular

PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.  -lactámicos. Mecanismo de acción Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular.

Mecanismo de Acción Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión de la penicilina a las (PBP) Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se inhibe la síntesis de peptidoglican. Es bactericida.

 - lactámicos sobre las PBPs a) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción. b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos de fijación: interacción fármaco-receptor. c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.

Clasificación de las penicilinas

Continuación

Farmacocinética Absorción: se administran principalmente por vía PE. –Los que son por v.o. tienen una absorción variable. Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas. –Bien por varios tejidos, a excepción de SNC (inflamación). Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar. –La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos de filtración y de secreción tubular activa.

Penicilinas v/s Espectro de acción

Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V) Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureusNeisseria sp. pen-susc S. pneumoniae Group streptococciAnaerobios streptococci viridans Sobre el diafragma EnterococcusClostridium sp. Otros Treponema pallidum (sífilis)

Penicilinas Resistente a Penicilinasas (nafcilina, oxacilina, meticilina) NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR) Gram-positivo S. aureus meticilina-sensible (SAMS) Group streptococci Streptococo viridans

Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina) Actividad sobre aerobios gram-negativos Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureusSalmonella, Shigella Proteus mirabilis +/- E. coli Group streptococci  L- H. influenzae viridans streptococciListeria monocyt. Enterococcus sp.

Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina) Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente Gram-positivoGram-negativo marginalProteus mirabilis Salmonella, Shigella +/- E. coli  L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas (piperacilina, azlocilina) Gram-positivoGram-negativo viridans strepProteus mirabilis Group strepSalmonella, Shigella +/- EnterococcusE. coli  L- H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp. Buena actividadPseudomonas aer. Serratia marcescens +/- Klebsiella sp.

Dosificación Dosificación de un antibiótico y en el intervalo de administración hay que tener en cuenta muchos factores. –Farmacológicos vs bacteriológicos. –Norma general se acepta que el intervalo de administración debe ser: 4 veces la T ½ en infecciones graves 6 veces la T ½ para infecciones de gravedad moderada.

Tabla orientadora

Reacciones Adversas INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0% HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h) Prurito a shock anafiláctico Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h) Urticaria, angioedema broncoconstricción (IgM - IgG) Reacciones tardías : Erupciones cutáneas, fiebre. Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemolítica mediada por IgG.

Reacciones Adversas 5% de los pacientes desarrollará una reacción de hipersensibilidad (ácido peniciloico). Rash - reacción más común. 50% no tiene rash recurrente. Ampicilina – provoca rash en % de los pacientes con mononucleosis.

Reacciones Adversas G-I: –Diarreas por sobreinfección (oportunistas como el CD). –  Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y carbenicilina. Hematológicas: –Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina). Nefritis intersticial: –> F con meticilinas. Encefalopatía: –Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de extremidades. –Depende de [Penicilinas en LCR]

Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos Bloqueo de transporte. Modificación de los sitios de acción. Producción de B-lactamasas.

Resistencia

Antibióticos  - lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de  -lactamasas

Cefalosporinas

En el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña, con la acción de ciertos MO productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de las cefalosporinas

Estructura

Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas Se dividen en 4 grupos o “Generaciones” –Hongo produce cefalosporinas P. N y C. –A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico. –Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas. Esta división se basa en: Actividad antimicrobiana Resistencia a B-lactamasas

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Primera Generación Gram-positivo Gram-negativo S. Aureus (SAMS)E. coli S. Pneumoniae (SPPS)K. pneumoniae / H. Influenzae Group streptococciM. Catharrhalis viridans streptococci P. Mirabilis Buena actividad sobre aerobios G (+). Acción limitada a pocos aerobios G (-).  actividad contra anaerobios.

Cefalosporinas: Generaciones

Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc. Indicaciones cefalosporinas de Primera generación Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica y abdominal. Infecciones urinarias Infecciones de piel y tejidos blandos. Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica y abdominal. Infecciones urinarias Infecciones de piel y tejidos blandos.

Cefalosporinas: Segunda Generación En general, son levemente activos aerobios G (-). Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H. Influenzae, M. Catarrhalis. Existen algunos representantes que tienen actividad sobre anaerobios

Cefalosporinas: Segunda Generación Gram-positivoGram-negativo meth-susc S. aureusE. coli pen-susc S. pneumoniaeK. pneumoniae Group streptococci P. mirabilis viridans streptococciH. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.

Cefalosporinas: Segunda Generación Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole). –Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad anaerobios –Anaerobios Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Tercera Generación < actividad contra aerobios G (+). > actividad contra aerobios G (-). Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas Aumentan la posibilidad de resistencia a  - lactamasas

Cefalosporinas: Tercera Generación Aerobios Gram-negativo –E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis –H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al productor de b-lactamasa); N. meningitidis –Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. –Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia –Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación Meningitis por G (-). Infecciones génito-urinarias. Sepsis pélvica o abdominal. Osteomielitis y artritis séptica. NAC. Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa). Sepsis por Pseudomonas.

Cefalosporinas: Cuarta Generación Espectro se acción más amplio G (+): similar a Ceftriaxona G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa Estabilidad frente a  -lactamasas Disponible: Cefepima

Reacciones adversas 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas. Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile).

Farmacocinética

Antibióticos  - lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de  -lactamasas

Monobactámicos Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-).  actividad contra G (+) y anaerobios Gram-negativo E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens. H. influenzae, M. catarrhalis Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa

Farmacocinética Dosis

Antibióticos  - lactámicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactamos Carbapenem Inhibidores de  -lactamasas

Carbapenem Espectro de acción mucho más amplio que otros antimicrobianos. Actividad contra aerobios y anaerobios gram-positivo y gram- negativo. Bacterias no cubiertas: SAMR, VRE, staph coagulasa- negativa, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia

Farmacocinética Dosis

Inhibidores de b-lactamasas Carecen de actividad antibacteriana propia Inhiben competitivamente a las b-lactamasas Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas

Inhibidores de b-lactamasas Existen las siguientes combinaciones –Amoxicilina + ác. Clavulánico –Ampicilina + sulbactam