Trombocitopatías

Receptores plaquetarios y ligandos Denis CV. 2007 PC-IIHema-2007

EXPOSICIÓN DE LA SUPERFICIE PROCOAGULANTE RETRACCIÓN DEL COÁGULO Hemostasia Primaria ADHESIÓN CAMBIO DE FORMA AGREGACIÓN ACTIVACIÓN LIBERACIÓN EXPOSICIÓN DE LA SUPERFICIE PROCOAGULANTE MICROPARTÍCULAS RETRACCIÓN DEL COÁGULO

EVALUACIÓN DEL SANGRADO ESPONTÁNEO SITIO Cutáneo-mucoso Articular o muscular SNC - cordón umbilical VWD Trombocitopenia Trombocitopatías HA/HB VWD tipo 3 Déficit severos FXIII Coagulograma normal o alterado Coagulograma alterado Coagulograma normal

EVALUACIÓN DEL SANGRADO POST-QUIRÚRGICO TIPO DE SANGRADO Babeo Plaquetas o VWD Fibrinolisis Napa, coágulo deficiente Borbotones Sutura MOMENTO Inmediato o precoz Plaquetas, VWD, factores Tardío FXIII, Fibrinógeno, 2 AP

CLASIFICACIÓN TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS PC-IIHema-2007 Cattaneo M.2003

CLASIFICACIÓN TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS PC-IIHema-2007 Cattaneo M.2003

Trombocitopatías Congénitas Interacción plaqueta-pared vascular (Adhesión) Bernard Soulier VWD Interacción plaqueta-plaqueta (Agregación) Tromboastenia de Glanzmann Afibrinogenemia Secreción gránulos/ señales transducción SPD Quebec Regulación del citoesqueleto Wiskott-Aldrich Interacción plaqueta-coagulación Sme. Scott Rao AK. 2004 PC-IIHema-2007

Trombocitopatías Adquiridas By-pass cardiopulmonar Enfermedades Hematológicas SMP- SMD- Disproteinemias Enfermedades no Hematológicas Uremia- Hepatopatía Infecciones HIV Misceláneas By-pass cardiopulmonar PC-IIHema-2007

Sindrome de las plaquetas grises

Sindrome de Wiskot Aldrich

BERNARD SOULIER Ausencia del complejo GP Ib-IX-V Autosómico recesivo Infrecuente Cromosoma 17, 23 y 3 (Consanguinidad) Tipo clásico y variantes (polimorfismos) Macrotrombocitopenia, plaquetas deformables Sobrevida plaquetaria acortada PC-IIHema-2007

BERNARD SOULIER Clínica: Infancia Equimosis, epistaxis, gingivorragia. Menorragia, hemorragia post-parto, gastrointestinal y post-traumática Hemartrosis y hematomas infrecuentes Severidad variable, moderada a severa Severidad clínica puede disminuir con la edad (?) PC-IIHema-2007

BERNARD SOULIER Laboratorio: Macroplaquetas Trombocitopenia TS prolongado Adhesividad: ausente FXI disminuído CF: Antigeno CD42 PC-IIHema-2007

BERNARD SOULIER PC-IIHema-2007

Cortesía Dra. Emilse Bermejo BERNARD SOULIER Agregación Normal Bernard Soulier Glanzmann ADP 2.5 m M Adrenalina 10 Colágeno 1 g/mL Colágeno 8 AA 0,5 mM Ristocetina 1,2 mg/mL % de transmitancia de luz Tiempo (min.) IIHEMA - ANM Cortesía Dra. Emilse Bermejo PC-IIHema-2007

BERNARD SOULIER Diagnóstico Diferencial : Macrotrombocitopenias Mutaciones en gen MYH9 (cromosoma 22q12.3-q13.2 , codifica la cadena pesada IIA de la miosina no-muscular) Anomalía de May-Hegglin: inclusiones Cuerpos de Döhle-like en leucocitos, función plaquetaria generalmente normal, sangrado por trombocitopenia Sme. Sebastian: inclusiones Cuerpos de Döhle-like en leucocitos, función plaquetaria generalmente normal Sme. Fechtner: idem + nefritis hereditaria, cataratas y sordera neurosensorial. Sindrome plaqueta gris: déficit de gránulos α. Aglutinan con ristocetina PC-IIHema-2007

Kunishima S. 2006 PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Ausencia o disminución de GP IIb IIIa Poco frecuente Baja mortalidad Autosómico recesivo, cromosoma 17 Consanguinidad Sangrado importante > 50% mujeres,  20 años PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Retracción coágulo GP IIbIIIa Fibrinógeno plaquetario Tipo I ausente Tipo II disminuida > 5% 30-60% Variantes Alt.cualitativas PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Clínica: Menorragia 98% Equimosis fáciles, púrpura 86% Epistaxis 73% Gingivorragia 55% Gastrointestinal 12% Hematuria 6% Otros: hemartrosis, SNC, visceral 1-3% Requerimiento transfusional 77% Colman R. 2006 PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Severidad sangrado: Impredecible Variable en la misma familia Independiente del grado de déficit de GPIIbIIIa Declinaría con la edad. Colman R. 2006 PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Laboratorio: Cambio de forma presente Agregación plaquetaria ausente Agregación presente con agonistas fuertes (trombina) Reacción de liberación presente Contenido de Fg intraplaquetario disminuido o ausente Anormal retracción del coágulo PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Diagnóstico Diferencial: Tromboastenia adquirida: AutoAc anti GPIIbIIIa en PTI Afibrinogenemia congénita: TS prolongado y disminución de agregación plaquetaria por ausencia /insuficiente fibrinógeno necesario para la agregación PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Retracción del Coágulo PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Agregación Normal Bernard Soulier Glanzmann ADP 2.5 m M Adrenalina 10 Colágeno 1 g/mL Colágeno 8 AA 0,5 mM Ristocetina 1,2 mg/mL % de transmitancia de luz Tiempo (min.) IIHEMA - ANM PC-IIHema-2007

Cortesía Dra. Emilse Bermejo Citometria de Flujo NORMAL IIIa NEGATIVO IIb Marcación en Superficie PACIENTE PACIENTE IIIa IIb IIIa Cortesía Dra. Emilse Bermejo PC-IIHema-2007

Paciente de 9 años con epistaxis, hematomas espontáneos, gingivorragia y anemia, con requerimiento transfusional. Antecedentes familiares: Padre: epistaxis, sangrado post traumatismo (transfusión) Madre: equimosis fáciles Hermanos: 3 varones: uno con epistaxis, no transfusiones 4 mujeres todas fallecidas (2 por epistaxis) Laboratorio: Tiempo de sangría (simplate)= >10 min RP: 585.000 - KPTT: 50 seg. - TP: 80% FVIII: 58% - VWF:Ag: 100% - VWF:RCo: 77% Agregación: ausencia de agregación con ADP, ADR, AA y Col; agrega con ristocetina

Trombocitopatías Hereditarias PC-IIHema-2007 Rao AK. 2000

SINDROME DE POOL DE DEPÓSITO -gránulos: Deficiencia de gránulos densos en megacariocitos y plaquetas Aislada o asociada a otros defectos de función plaquetaria (10-18%) Herencia autosómica recesiva o dominante Disminución del contenido de ATP, ADP, serotonina, calcio y pirofosfato TS: prolongado, inversamente proporcional al contenido de ADP y serotonina. Alteración de la agregación (25% normal) y liberación Cattaneo M. 2005 PC-IIHema-2007

Sme. Hermansky–Pudlak: Autosómica recesivo de las organelas subcelulares Albinismo oculo-cutáneo, sangrado y aumento del ceroide retículo endotelial Sme. Chediak–Hygashi: Autosómica recesivo Grado variable de albinismo oculo-cutáneo, gránulos peroxidasa-positivos en citoplasma células (neutrófilos), sangrado, infecciones recurrentes x neutropenia, alteración de la función quemotáctica y bactericida y difunción de los NK Fatal en las primeras décadas de la vida Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) Trombcitopenia severa al nacimiento que mejora espontáneamente al año Cattaneo M. 2005 PC-IIHema-2007

Sme. Plaqueta gris: macrotrombocitopenia, mielofibrosis. Sme. Quebec:  -gránulos: Sme. Plaqueta gris: macrotrombocitopenia, mielofibrosis. Sme. Quebec: Autosómico dominante Sangrado severo post-traumático, sin respuesta a transfusión de plaquetas, proteólisis anormal de las proteínas de α-granulos, déficit severo de Factor V plaquetario, multimerina. Disminución marcada de la agregación inducida por epinefrina Cattaneo M. 2005 PC-IIHema-2007

PATRONES DE AGREGACIÓN T. Glanzmann: ausencia de agregación con todos los agentes, excepto RISTO. Defectos de liberación: ausencia de 2° ola con ADP y ADR, ausencia o disminución de agregación con COL y normal con AA Bernard-Soulier: ausencia de agregación con RISTO y disminución con COL. PC-IIHema-2007

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Transfusión de plaquetas DDAVP rFVIIa Antifibrinolíticos Corticoides PC-IIHema-2007

CONSIGNAS Anticiparse Uso juicioso de las transfusiones de plaquetas No todos los pacientes son iguales: historia No todos los sangrados son iguales Exodoncias: antifibrinolíticos Epixtaxis: gel hasta embolización de arteria maxilar Metrorragia: anovulatorios PC-IIHema-2007

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Tratamiento: - medidas locales y/o antifibrinolíticos - transfusión de plaquetas PLAQUETAS Ventajas: Disponibilidad Costos Desventajas: Generación anticuerpos Refractariedad Procedimientos de donante único HLA-compatible no disponibles rFVIIa Ventajas: No riesgos infección No generación de anticuerpos Desventajas: Costos Disponibilidad Dosis óptima PC-IIHema-2007

RACIONAL PARA USO DE rFVIIa EN TROMBOCITOPATÍAS Y TROMBOCITOPENIA Con el aumento de generación de trombina, podría ser necesario un menor número de plaquetas Monroe DM. 2000 PC-IIHema-2007

USO DE rFVIIa EN NIÑOS CON TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS Primera línea 28 episodios sangrado (70% epistaxis) y 5 cirugías 7 niños: T.Glanzman (4), Bernard Soulier (1) y SPD (1) 6/7 Ac antiplaquetas Alta dosis “Predictores” de respuesta: SBS y SPD buena respuesta, TG variable. Severidad del sangrado Precocidad del inicio del tratamiento Almeida MA, 2003 PC-IIHema-2007

Alteraciones plaquetarias en uremia Contenido anormal de gránulos densos Reducción del ADP y serotonina intracelular Alteraciones de la liberación gránulos α Aumento del AMPc intracelular Movilización anormal de Ca2+ Metabolismo anormal del Ac. araquidónico Agregación anormal Defectuosa actividad de la ciclo-oxigenasa Anormal nteracción plaqueta-pared vascular PC-IIHema-2007

ANOMALIAS DE LA FUNCION PLAQUETARIA EN SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Defecto de pool de depósito Niveles plasmáticos de TG, FP4, PDGF elevados Ausencia de agregación con ADR Disminución de receptores para PGD2 Aumento de la generación de Tx Producción disminuida de productos de Lipo-Ox Trastorno de la movilización del Ca+2 Expresión de receptores para Fg en ausencia de estímulo PC-IIHema-2007

Mujer de 32 años con antecedentes de Tromboastenia de Glanzman que ingresa para cesárea programada. Antecedentes: cesárea 3 años antes, recibió transfusión de plaquetas, sin complicaciones. Se indica transfusión de plaquetas pre e intraoperatorias. En POP inmediato comienza con babeo continuo por margen izq. de herida quirúrgica. Se indica otra transfusión sin mejoría. Se constata caída del Hto y se transfunden 2U GR y plaquetas. Persiste sangrado. A las 12 horas la paciente presenta shock hipovolémico y es llevada a quirófano. PC-IIHema-2004

La persistencia del sangrado en un paciente con coagulopatía conocida adecuadamente tratada, obliga a descartar causa quirúrgica PC-IIHema-2004