Enfermedad hepática alcohólica Facultad de Medicina Universidad de Córdoba, 2010

Enfermedad hepática alcohólica Generalidades Causa el 40% de las cirrosis Origina el 30% de los hepatocarcinomas (CHC) Mayor incidencia en varones Afectación con menor dosis en mujeres Tiempo “necesario” de ingesta: 10-12 años tomando dosis abusivas: 40-80 gramos de alcohol /día en varones 20-40 gramos de alcohol /día en mujeres Sólo enferman el 30-50% de bebedores ¡!

Enfermedad hepática alcohólica Cálculo de gramos de alcohol Densidad : Masa / Volumen Masa : Volumen x Densidad Densidad del alcohol: 0.8 Ejemplo: Calcular los gramos de alcohol en 1 litro de vino 1 litro : 1000 ml. Grados alcohol del vino: 12% Volumen de alcohol: 12% x 1000 : 120 Masa de alcohol : 120 x 0.8 : 96 gramos de alcohol

Enfermedad hepática alcohólica Generalidades Bebida % Alcohol Alcohol (gr./litro) Dosis diaria límite para la enfermedad alcohólica Hombres Mujeres Cerveza 5 % 40 3-6 latas 1.5-3 latas Vino 12 % 100 4-8 vasos 2-4 vasos Licores 40 % 320 3-6 vasos 1.5-3 vasos

Hepatitis / Inflamación Espectro de la enfermedad Enfermedad hepática alcohólica Alcohol Hepatitis (VHB, VHC) Colangiopatías,… Años de evolución Hepatitis / Inflamación Fibrosis Cirrosis CHC HEPATITIS FIBROSIS CIRROSIS COMPENSADA CIRROSIS DESCOMPENSADA Histología Inflamación Fibrosis Fibrosis y nódulos Hipertensión portal No No/Sí Sí Función hepática Normal Normal  Anormal Anormal Descompensación

Espectro de la enfermedad Enfermedad hepática alcohólica Esteatosis hepática (90 %) Esteatohepatitis Hepatitis aguda alcohólica Fibrosis hepática (10-35 %) Cirrosis (8-20 %) Hepatocarcinoma

Espectro de la enfermedad Enfermedad hepática alcohólica Esteatosis Esteatohepatitis Hepatitis Aguda Alcohólica Fibrosis Cirrosis Hipertensión portal Descompensaciones

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica La biopsia no es imprescindible Hallazgos similares a EHNA Esteatosis: Infiltración grasa central (esteatosis macrovacuolar) Esteatohepatitis: Inflamación añadida Degeneración balonizante del hepatocito Hialina de Mallory (como CBP, Wilson, Amiodarona) Infiltración por polimorfonucleares Fibrosis Fibrosis central perivenular Fibrosis perihepatocitaria (“chicken-wire”) Cirrosis: Nódulos (micronodular) y fibrosis

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Hígado normal

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Esteatosis hepática

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Esteatosis hepática

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Balonización, esteatosis, Mallory, PMN Lucey MR et al. NEJM 2009;360:2758-69

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Esteatohepatitis alcohólica

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Esteatohepatitis alcohólica

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Balonización de hepatocitos

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Cuerpos de Mallory

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Cuerpos de Mallory

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Hígado normal

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Hígado esteatósico

Alteraciones Histológicas Enfermedad hepática alcohólica Cirrosis micronodular

Problemas para el diagnóstico Enfermedad hepática alcohólica Negación por los pacientes Vergüenza social Ausencia de sospecha clínica Ausencia de marcadores: GGT (>50 U/l) VCM (>99 fl) Transaminasas Baterías de test psicológicos

Hepatitis Aguda Alcohólica Diagnóstico Enfermedad hepática alcohólica Clínica: Desde asintomática a ictericia, cansancio, pérdida muscular, fiebre, dolor abdominal, ascitis… Exploración Física: Hepatomegalia, dolor a la palpación, soplo hepático, estigmas de hepatopatía crónica, esplenomegalia, descompensaciones hepáticas. Laboratorio:  AST (< 300 U/l). AST/ALT >2 Anemia macrocítica y leucocitosis con neutrofilia Elevación de la Bilirrubina > 5 mg/dl Descenso de la Albúmina Alteración de las pruebas de función hepática

Cofactores negativos Hepatitis VHC (20-30%; 10x) Obesidad (3x) Enfermedad hepática alcohólica Hepatitis VHC (20-30%; 10x) Obesidad (3x) Hábito tabáquico

Patogenia (I) Metabolismo del alcohol: Hígado >> estómago Enfermedad hepática alcohólica Metabolismo del alcohol: Hígado >> estómago Enzimas implicadas: Alcohol Deshidrogenasa (siempre activa, isoformas) Citocromo P450 2E1 (CYP2E1) Inducible y en grandes cantidades Catalasa Reacción química: Alcohol  Acetaldehido  Acetato ADH CYP2E1 ALDH

Hepatitis aguda Alcohólica Fisiopatología Enfermedad hepática alcohólica Lucey MR et al. NEJM 2009;360:2758-69

Patogenia (II) Potencial lesivo del Acetaldehido: Enfermedad hepática alcohólica Potencial lesivo del Acetaldehido: Efectos tóxicos: náuseas, cefalea, rubor facial Desencadena respuesta inflamatoria Desencadena respuesta inmune Aumenta el estrés oxidativo Altera el metabolismo de Hidratos de Carbono y Lípidos, provocando la aparición de esteatosis Lesión mitocondrial: megamitocondrias y apoptosis Hipoxia perivenular (Zona 3) Aumento de citoquinas proinflamatorias y TNF Activación de células estrelladas  Fibrosis

Hepatitis aguda Alcohólica Fisiopatología Enfermedad hepática alcohólica Lucey MR et al. NEJM 2009;360:2758-69

Hepatitis AGUDA Alcohólica Enfermedad hepática alcohólica Inflamación aguda hepática con presencia de polimorfonucleares Clínica: Dolor abdominal, fiebre, leucocitosis, alteración analítica Se considera grave si: Encefalopatía hepática Factor discriminante >32 (DF o I. Maddrey) DF= 4.6 x prolongación TP (sg) + Bil total (mg/dl) MELD elevado (MELD ≥ 21  20% mortalidad a 3 meses) Mortalidad a 1 mes: DF <32: 10% DF>32: 50% Otras complicaciones: EH, PBE, SHR

Factores Pronósticos Grado de lesión histológica Estado de nutrición Enfermedad hepática alcohólica Grado de lesión histológica Estado de nutrición Función hepática y complicaciones Factores: Maddrey, MELD, Encefalopatía Comorbilidades Abstinencia etílica Supervivencia a 5 años: Esteatosis: 70-80 % Hepatitis alcohólica o cirrosis: 50-75 % Hepatitis alcohólica y cirrosis: 30-50 %

Hepatitis Alcohólica Mortalidad a los 28 días según complicación Enfermedad hepática alcohólica Mortalidad a los 28 días según complicación

Enfermedad Alcohólica. Pronóstico Enfermedad hepática alcohólica Supervivencia a los 4 años Chedid A. Am J Gastroenterol 1991. Orrego. Gastroenterology 1987

Cirrosis Alcohólica Supervivencia a los 5 años Enfermedad hepática alcohólica Supervivencia a los 5 años

Tratamiento (I) Abstinencia etílica Corrección de la desnutrición Enfermedad hepática alcohólica Abstinencia etílica Corrección de la desnutrición Estado hipercatabólico Nutrición hipercalórica NET, SNG, NPT Glucocorticoides Problemas para su aplicación Sólo a HAA grave (DF / Encefalopatía) No usar si HDA o infección Menor mortalidad si HAA grave en metanálisis Con todo, sólo responden el 40 %

Tratamiento (II) Pentoxifilina Inhibe la producción de TNF Enfermedad hepática alcohólica Pentoxifilina Inhibe la producción de TNF Inhibe la síntesis de citoquinas Inhibe la estimulación de c. estrelladas 400 mg/8 horas durante un mes Reducción de la mortalidad: 24.5% vs 46% Anticuerpos anti-TNF (Etanercept, Infliximab)

Tratamiento (III) Enfermedad hepática alcohólica Otros: SAMET, Silimarina, Vitamina E, N-Acetil cisteína, antioxidantes. Descartados: Propiltiouracilo, Colchicina, esteroides anabolizantes MARS Trasplante hepático Evaluación preoperatoria de la abstinencia Contraindicado si etilismo activo Valorable si > 6 meses de abstinencia etílica Despistaje de contraindicaciones Inclusión en lista Supervivencia postrasplante similar Recidiva etílica post-trasplante Preocupación por la donación

Revertir malnutrición Tratamiento Enfermedad hepática alcohólica Tratamiento Objetivo Superv. Comentarios Psicoterapia Mantener abstinencia ¿? Corticoides Reducir inflamación + Pentoxifilina Disminuir TNF- Menos SHR Infliximab Más infección y muerte Etanercept Nutrición Revertir malnutrición Oxandrolona Mayor masa muscular Vitamina E Antioxidante Silimarina Lucey MR et al. NEJM 2009;360:2758-69