AMINOGLUCÓSIDOS FARMACOLOGÍA DR. FERNANDO PONCE DE LEÓN Y FELIX ALUMNA: MENDOZA ALVARADO DALILA JAEL SECCIÓN 07

AMINOGLUCÓSIDOS  Grupo de antibióticos importantes para el tx de enfermedades infecciosas por su actividad sobre enterobacterias y otras bacterias gramnegativas (Pseudomonas), con frecuencia resistentes a otros antibióticos.  Son bactericidas inhibidores de la síntesis de proteínas y alteran la función ribosómica. EstreptomicinaNeomicinaKanamicinaGentamicinaTobramicinaSisomicinaNetilmicina

PROPIEDADES GENERALES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS Propiedades físicas y químicas: Anillo de hexosa, ya sea estreptidina o 2- desoxiestreptamina, a los que están unidos varios azucares aminados mediante enlaces glucosídos. Son hidrosolubles, estables en solución y más activos en un pH alcalino que ácido.

MECANISMO DE ACCIÓN Difusión pasiva a través de conductos de porina de la membrana externa. Se transporta de forma activa a través de la membrana celular hasta el citoplasma por un proceso dependiente del oxigeno. El gradiente electroquímico transmembrana provee energía para dicho proceso y el transporte está acoplado con una bomba de protones. Las condiciones de pH extracelular bajo y anaeróbicas inhiben el transporte al hacer decrecer el gradiente. El transporte se puede estimular mediante fármacos activos sobre la pared celular, como la penicilina o vancomicina; ese refuerzo puede ser la base del sinergismo de estos últimos antibióticos con los aminoglucósidos. Dentro de la célula los aminoglucósidos se unen a proteínas específicas de la subunidad 30S del ribosoma (S12 en el caso de la estreptomicina).

MECANISMO DE ACCIÓN  Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas en al menos tres formas: Interferencia con el inicio complejo de la formación de péptidos. Lectura errónea del mRNA que causa la incorporación de aminoácidos incorrectos al péptido y da origen a una proteína no funcional o tóxica. Disgregación de polisomas en monosomas no funcionales.

MECANISMOS DE RESISTENCIA  3 mecanismos principales: 1) Producción de una o varias enzimas transferasas que inactivan al aminoglucósido por adenilación, acetilación y fosforilación. Este es el tipo principal de resistencia que se encuentra en la clínica (las enzimas transferasas específicas se revisan más adelante). 2) Alteración de la entrada del aminoglucósido a la célula, lo que pudiese ser genotípico, por ejemplo, resultante de mutación o deleción del gen de una porina o las proteínas vinculadas al transporte y mantenimiento del gradiente electroquímico; o fenotípica, por ejemplo, resultante de condiciones de proliferación bajo las cuales el proceso del transporte dependiente del oxígeno, antes descrito, no es funcional. 3) Alteración o eliminación de la proteína del receptor en la subunidad ribosómica 30S como resultado de una mutación.

FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN: Son cationes fuertemente polares por lo que su absorción es muy escasa por vía gastrointestinal. Existen preparados para la vía oral de neomicina y paromomicina, utilizados en indicaciones específicas. Todos los miembros del grupo se absorben con rapidez de los sitios de inyección IM. Las concentraciones máximas se alcanzan después de 30 a 90 minutos. Sujetos en choque, insuficiencia cardíaca y otros estados de hipoperfusión, la absorción está disminuida.

FARMACOCINÉTICA DISTRIBUCIÓN: Por su naturaleza polar son excluidos de las células del SNC y del ojo Excepto la estreptomicina que lo hace en muy bajo por ciento el resto del grupo no se une a las proteínas plasmáticas Las concentraciones en secreciones y tejidos son bajas Se detectan concentraciones altas en corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno Las concentraciones en la bilis son cerca del 30% de las detectadas en el plasma.

FARMACOCINÉTICA METABOLISMO: No se metabolizan ELIMINACIÓN: Se excretan casi por completo por el mecanismo de filtración glomerular. Es semejante en adultos y niños mayores de 6 meses de edad, pero en el neonato la vida media puede prolongarse significativamente. Su eliminación depende exclusivamente de las condiciones fisiológicas del riñón. Pueden ser eliminados por hemodiálisis ó diálisis peritoneal

EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad Nefrotoxicida d Bloqueo neuromuscul ar Reacciones de hipersensibili dad Ototoxicidad:  Síntomas clínicos de toxicidad coclear: tinnitus de tono agudo, deficiencia de la audición.  Síntomas clínicos de toxicidad vestibular: cefalea moderada o intensa, náuseas, vómitos, dificultad para conservar el equilibrio, vértigo, dificultad para leer, nistagmo.  Aumento de la nefrotoxicidad al administrarlos conjuntamente con diuréticos y cefalosporinas.  Efecto antimicrobiano sinérgico con las penicilinas.  Antagonismo al administrarlo conjuntamente con tetraciclinas.  No administrarlos en el embarazo

EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDADNEFROTOXICIDAD BLOQUEO NEUROMUSCULAR Debilidad de la musculatura respiratoria Parálisis flácida y midriasis. Se produce cuando se administran dosis altas por vía intrapleural o intraperitoneal. El riesgo es mayor en pacientes con miastenia grave o que estén recibiendo otros fármacos que afecten la transmisión neuromuscular.

Los aminoglucosidos se indican en el tratamiento de infecciones severas del abdomen y las vias urinarias, asi como en casos de bacteremia y endocarditis en los casos que se sospeche infeccion por enterococo. Sepsis de origen desconocido, urinario (gentamicina), biliar, o intestinal (kanamicina). Fiebre en pacientes neutropénicos (pseudomonas). Infecciones por Pseudomonas aeruginosa (tobramicina). Infecciones severas donde ya han fracasado otros antibióticos (amikacina). INDICACIONES TERAPEUTICAS

CONTRAINDICACIONES Alergia a la estreptomicina. En el embarazo (sordera congénita) Miastenia gravis (bloqueo neuromuscular) Otitis media

AMIKACINA  Espectro el mas amplio del grupo.  Es muy utilizada debido a su resistencia a muchas de las enzimas inhibidoras de Aminoglucósidos, se utiliza frente a microorganismos resistentes a Gentamicina y tobramicina.  Teniendo una vida media de 2 a 3hrs.

USOS TERAPEUTICOS  Es usado en infecciones intrahospitalarias y extrahospitalarias graves por bacilos gram – y gram – aerobios.  Tiene efectos contra las cepas: klebsiella, enterobacter y e.coli. DOSIS  Es de 15mg/kg al día en una sola dosis diaria o fraccionada en 2 o 3 porciones iguales, la dosis se reduce en pacientes con insuficiencia renal.  Im-. Es de 7.5mg/kg  Iv-. Es de 7.5mg/kg en un lapso de 30 min. EFECTOS SECUNDARIOS:  Ototoxicidad  Hipoacusia  Nefrooxicidad

TOBRAMICINA  La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacocinéticas y las características de toxicidad son muy similares a la Gentamicina.  Teniendo una vida media de 2 a 3 hrs.

USOS TERAPEUTICOS  Casi no se usan en infecciones no complicadas aunque una dosis intramuscular de 5mg/kg a sido eficaz.  Meningitis por vía intravenosa 5mg una vez al día.  Peritonitis asociada a diálisis peritoneal 4 a 8 mg/l.  Endocarditis bacteriana 3mg/kg al día divididos en 2 o 3 dosis.  Tiene actividad superior contra p. aeruginosa EFECTOS SECUNDARIOS:  Ototoxicidad  Nefrooxicidad

GENTAMICINA  Se usa en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gram-.  Teniendo una vida media de 2 a 3 hrs.

DOSIS  Im o Iv-. 5 a 7 mg/kg en adultos con función renal normal al dia, administrado en un lapso de 30 a 60 min. USOS TERAPEUTICOS  Casi no se usan en infecciones no complicadas aunque una dosis intramuscular de 5mg/kg a sido eficaz.  Meningitis por vía intravenosa 5mg una vez al día.  Peritonitis asociada a diálisis peritoneal 4 a 8 mg/l.  Endocarditis bacteriana 3mg/kg al día divididos en 2 o 3 dosis. EFECTOS SECUNDARIOS:  Fototoxicidad  Ototoxicidad irreversible

ESTREPTOMICINA  Se utiliza para tratar algunas infecciones infrecuentes, por lo general en combinación con otros antimicrobianos. Puesto que en general tiene menos actividad que otros miembros del grupo contra los bacilos gram – aerobios.  Teniendo una vida media de 2.5 hrs.

USOS TERAPEUTICOS  Endocarditis bacteriana  Tularemia-. 1 a 2 g (15 a 25 mg/kg) al día en dosis fraccionadas durante 10 a 14 días.  Peste-. 2 g/ día dividida en 2 dosis durante 10 días.  Tuberculosis-. 15 mg/kg al día en una sola inyección intramuscular durante 2 a 3 meses y en delante de 2 a 3 veces a la semana. EFECTOS SECUNDARIOS:  Vestibular e irreversible.  Difusión de nervio óptico.

NEOMICINA  Es de amplio espectro.  Las especies gram – que son muy sensibles son: e.coli, enterobacter aerogenes, klebsiella pneumoniae y proteus vulgaris.  Los microorganismos gram +que son inhibidos son: s.aureus, e.faecalis y m.tuberculosis.  Se puede usar tópica y oral.  Esta se absorbe bien en tubo digestivo  Teniendo una vida media de 2 a 2.5 hrs.

USOS TERAPEUTICOS  En forma generalizada se usa para la aplicación tópica en diversas infecciones de la piel y mucosas.  Infecciones asociadas a quemaduras, heridas, ulceras y dermatosis infectadas.  Se utiliza vía oral para preparación intestinal para cirugías.  También se utiliza en encefalopatía hepática.

DOSIS  Para encefalopatía hepática de 4 a 12g fraccionados.  4 a 6 g. EFECTOS SECUNDARIOS  Reacciones de hipersensibilidad 6 a 8% de los pacientes cuando se aplica vía tópica.  Lesiones renales e hipoacusia nerviosa.  Bloqueo neuromuscular con parálisis.  Diarrea, esteatorrea y azotorrea.