Gabriela Guaygua Loayza

Introducción  Las metástasis a distancia son comunes en NSCLC y están asociadas a peor pronostico.  En este artículo se realiza una revisión de la literatura y de estudios en curso, sobre la cirugía, radiación y ablación por radiofrecuencia para el tratamiento del NSCLC oligometastásico

Introducción  En el 2016 se espera cerca de nuevos casos de NSCLC con una tasa de sobrevida global de %.  Por lo tanto, la necesidad de ofrecer mejores estrategias para combatir la enfermedad debe ser una prioridad.  Para la enfermedad en estadio temprano, la cirugía sigue representando el gold standard del tratamiento.

Introducción  En aquellos pacientes de alto riesgo, medicamente inoperables la radioterapia ablativa estereotáctica (SABR) y la ablación por radiofrecuencia (RFA) han empezado a tomar mayor importancia.  A pesar de los avances en la vigilancia, el número de pacientes con enfermedad local resecable quirúrgicamente, es menor al 30%.  agravada por el hecho de que muchos de ellos presentan comorbilidades que impiden la cirugía.

Introducción  Aunque lobectomía ha sido y es actualmente el gold standard para la etapa inicial de NSCLC, las medidas no invasivos (SABR) y mínimamente invasivos la ablación del tumor guiada por imagen (IGTA), son cada vez más aceptadas para el control local y cura en pacientes operables y medicamente inoperables.  Por desgracia, la mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad metastásica avanzada.

Introducción  Con el desarrollo de terapias dirigidas e inmunoterapias, la supervivencia está mejorando.  Sin embargo, en una proporción significativa de pacientes con NSCLC en estadio IV, los agentes sistémicos ofrecen un potencial limitado para el control de la enfermedad.

Introducción  Históricamente, en el cáncer colorrectal metastásico limitado y los sarcomas, el uso de terapias locales incluyendo la cirugía y/o radioterapia se han convertido en parte de la terapia standard mejorando la sobrevida y control de la enfermedad  Por lo tanto, plantea la pregunta, si hay un grupo de pacientes con NSCLC metastásico limitado que podrían beneficiarse de los tratamientos locales, además de terapia sistémica.

¿Cuál es el tratamiento óptimo?¿Cuándo se debe aplicar?¿si el beneficio es real?

 Este artículo presenta evidencia actual sobre el uso de terapia local con cirugía, la radiación en forma de SABR y RFA como parte del manejo en pacientes con NSCLC metastásico limitado..

Cirugía para el NSCLC metastásico  Históricamente, la cirugía para los pacientes con cáncer en etapa IV se limitaba a la paliación, ahora se reconoce que existe un subconjunto en los que una metástasis aislada representa toda la carga de la enfermedad, y la eliminación puede conferir una considerable prolongación de supervivencia.  Entre el 2000 y 2011 hubo un aumento del 5,8% en el promedio anual de las resecciones de metástasis NSCLC.  Este aumento se atribuye a varios factores, incluyendo quimioterapias más eficaces y mejor toleradas, la introducción de agentes dirigidos que han frenado la progresión de la diseminación metastásica.

Cirugía para el NSCLC metastásico  Al mismo tiempo, se han producido mejoras en las técnicas quirúrgicas, con un mayor uso de los enfoques mínimamente invasivos.  La mayoría de los pacientes considerados para la resección NSCLC metastásico están en tres categorías:  aquellos con metástasis aislada en el cerebro  glándulas suprarrenales  o el pulmón contralateral. Algunos pacientes con metástasis aislada a otros sitios son considerados, pero las pruebas de supervivencia prolongada después de la terapia local es escasa.

Cirugía para el NSCLC metastásico Los pacientes que han sido sometidos previamente a una resección completa del NSCLC en estadio temprano y, posteriormente, se presentan con oligometastasis aislada, después de un examen minucioso y tienen un buen estado funcional deben ser considerados para la resección con intención curativa. Una interrogante en curso es en los pacientes que se presentan con enfermedad sincrónica que tratamiento debe llevarse a cabo en primer lugar ¿las terapias sistémicas o localizadas?

Metástasis cerebrales aisladas  Hasta una cuarta parte de los pacientes con NSCLC en estadio IV albergan metástasis cerebral.  Los adenocarcinomas se asocian con mayores tasas de metástasis cerebral, pero en el 10% de los pacientes con adenocarcinoma metastásico, el cerebro es el único sitio de compromiso.  El tratamiento agresivo con intención curativa del sitio primario y metastásico se promueve en las personas con buen estado general y en los que ambos sitios son factibles de resección o ablación.  Los tratamientos locales con intención curativa sólo pueden ser considerados después de una búsqueda minuciosa de la enfermedad en otros sitios.

Metástasis cerebrales aisladas  Se debe realizar una estadificación mediastínica invasiva, RM cerebral y PET/CT debido a la mayor sensibilidad de metástasis cerebral múltiple, no son una contraindicación absoluta para este tipo de tratamiento agresivo, pero la mayoría recomienda tres o menos lesiones.  Tratamiento de la lesión cerebral puede ser mediante resección o ablación por radiocirugía.  La radiocirugía tiene la ventaja de realizarse casi en cualquier lugar, incluyendo el tallo cerebral.

Metástasis cerebrales aisladas  La supervivencia a cinco años después del tratamiento definitivo de metástasis cerebral y NSCLC primaria es del 15%.  El pronóstico se mejora en los pacientes más jóvenes, de sexo femenino y buen estado general.  Se recomienda la administración de la radioterapia adyuvante en cerebro (RCT) después de la resección o radiocirugía.  Datos aleatorios sobre RCT en esta configuración son limitados, pero algunos ensayos demostraron una notable disminución en la recurrencia del cerebro.

Metástasis suprarrenal aislada  En pacientes bien seleccionados con metástasis adrenal solitaria, la supervivencia después de la resección completa es de 25%.  Los ganglios linfáticos del mediastino augura un mal pronóstico, por lo que se recomienda la estadificación invasiva.  Tumores sincrónicos y metacrónicos tienen tasas de supervivencia similares a largo plazo.  La mortalidad operatoria es extremadamente baja y la mayoría de los pacientes mueren de progresión de la enfermedad.

Enfermedad M1a  La aparición de lesiones bilaterales con la misma histología es un reto puesta en escena.  En ausencia de otra enfermedad, es difícil distinguir los tumores primarios bilaterales de la enfermedad en estadio IVa.  El análisis del estado mutacional y la diferencia clonalidad genética están siendo investigados, pero no es clínicamente fiable en este momento.  El juicio clínico de un equipo con experiencia es esencial.  Se debe realizar la estadificación mediastínica antes de considerar la resección.  Se recomienda resecciones ahorradoras de parénquima cuando es posible en este entorno.

Radioterapia para NSCLC metastásico  No existen estudios prospectivos que comparen la resección quirúrgica con radioterapia para el tratamiento de la enfermedad oligometastásica.  De hecho, los enfoques no quirúrgicos pueden ser preferibles para algunos pacientes con oligometastasis debido a los riesgos de morbilidad y mortalidad quirúrgicas.

SABR está asociada con un excelente control local y toxicidad aceptable  Estudios fase I/II han descrito el uso de SABR han reportado tasas de control local del 70% -90% con tasas de toxicidad de menos del 10%.  Rusthoven et al reportaron 38 pacientes con 63 metástasis usando el protocolo SABR de Gy en tres fracciones.  71% pacientes habían sido tratados previamente con al menos un régimen sistémica. Con una mediana de seguimiento de 15,4 meses, se observó sólo un fallo local. Es importante destacar que, sólo 8% experimentaron toxicidad.

SABR está asociada con un excelente control local y toxicidad aceptable  Salama et al reportó 61 pacientes con 113 metástasis extracraneales usando SABR de Gy en tres fracciones.  64% las lesiones fueron controlados a pesar de las dosis bajas de radiación. Se observo toxicidad aguda grado 3 en sólo 3% pacientes, y toxicidad tardía en 10% pacientes.  Por otra parte, los pacientes con enfermedad oligometastásica tratados con terapias ablativas locales que experimentan progresión a distancia, tienden a ser limitados en lugar de generalizados y más susceptibles a las terapias ablativos.

Selección de pacientes con NSCLC oligometastásico  Ashworth et al realizaron una revisión sistemática de 49 estudios que incluyeron a pacientes con una a cinco metástasis de NSCLC que se sometieron a cirugía o radiación.  82% de los pacientes habían controlado la enfermedad primaria. La mediana de supervivencia fue de 14,8 meses, la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12 meses, y la mediana de SG a 5 años fue del 23,3%. El intervalo libre de enfermedad es de por lo menos 6 a 12 meses.

Terapia combinada para NSCLC oligometastásico  Aunque las terapias ablativas locales pueden controlar los sitios conocidos de la enfermedad, la mayoría de los pacientes suelen progresar.  Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos.  Un enfoque prometedor es la combinación de SABR y terapias sistémicas.  Iyengar et al evaluó prospectivamente el uso de SABR y erlotinib en 24 pacientes con metástasis extracraneales que habían progresado después de al menos un régimen sistémico.  SABR fue entregado a todos los sitios activos de la enfermedad. La mediana de supervivencia y la PFS fueron de 20,4 y 14,7 meses, respectivamente.  Sólo se observaron tres fallos locales de 47 lesiones evaluables, y 10 pacientes progresaron en sitios distantes.

 SABR para el tratamiento del NSCLC oligometastásica es eficaz y bien tolerado, y la terapia de modalidad combinada es un enfoque prometedor para mejorar los resultados.  Dos estudios, uno de Anderson Cancer Center y el segundo de UT Southwestern Medical Center, están utilizando SABR y la radiación hipofraccionado en estudios aleatorios con la terapia sistémica para determinar si el tratamiento local puede mejorar la SLP en los pacientes con tres y seis sitios de enfermedad metastásica limitada.

RFA en NSCLC oligometastásico  La RFA o IGTA se ha centrado en pacientes de "alto riesgo", o inoperables y pueden ser considerados para los pacientes con cáncer localmente recurrente después de la terapia local o incluso sistémica, aquellos con bajo volumen metastásico y los que están en necesidad de tratamiento paliativo.  La IGTA para el NSCLC está preparada especialmente para el éxito, dado que ofrece el mejor equilibrio entre la supervivencia y el costo.

eficacia IGTA  Aunque no es tan madura como una aplicación tecnológica para tumores malignos de pulmón en comparación con la RFA, la ablación por microondas (MWA) y la crioablación, o la crioterapia percutánea (PCT), se han publicado más recientemente los resultados de 5 años en el tratamiento de cáncer de pulmón en estadio precoz en el paciente médicamente inoperables.  informaron tasas de supervivencia a 1, 2, 3, y 5 años después de MWA fueron 89%, 63%, 43% y 16%, respectivamente. Los tumores que eran de 3,5 cm o menos se asociaron con una mejor supervivencia que aquellos mayores de 3,5 cm.  Las tasas de control local a los 1, 3 y 5 años después de MWA fueron del 96%, 64% y 48%, respectivamente.

Otras poblaciones  Gu et al encontraron que los pacientes que recibieron la crioablación y gefitinib demostraron una supervivencia significativamente mayor a 1 año que los que recibieron gefitinib solo.  Del mismo modo, Lee et al observaron que, incluso en estadio III y IV tratados con RFA y quimioterapia demostraron SG promedio considerablemente más larga que los tratados con quimioterapia sola.

Conclusión  El verdadero impacto de las intervenciones locales en el pronóstico NSCLC metastásico es incierto. Sin embargo, en una época en que los tratamientos locales llevan mínima morbimortalidad, la falta de claridad no debe traducirse en una negación de intervención en pacientes bien seleccionados con enfermedad oligometastásica.  La evidencia a favor de las terapias agresivas locales se limita a la serie retrospectiva y varias series prospectivas de un solo brazo.  En ausencia de datos más sólidos y estudios comparativos de eficacia, el juicio clínico y experiencia debe guiar el manejo de los pacientes con NSCLC metastásico limitado.  El manejo óptimo del NSCLC oligometastásica es probable que sea influenciado por la selección de pacientes.

Conclusión  Los pacientes con una sola metástasis y buen estado general tienen mayor beneficio con la resección quirúrgica.  Por el contrario, los pacientes con oligometástasis y aquellos con enfermedad inoperable pueden ser tratados con SABR.  Del mismo modo, los pacientes con lesiones tumorales accesibles, pequeños, y no operables pueden ser candidatos para la RFA.  En última instancia, los estudios rigurosos en pacientes bien seleccionados serán necesarios para determinar el tratamiento óptimo de oligometastásica NSCLC.