Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos (HB) II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B

LA BUSQUEDA… AASL (LoK and McMahon. Hepatology 2007; 2:507-539). Consenso de la Asociación Española de Estudio del Hígado (AEEH) www.Tripdatabase.com: National Institute for Health Clinical Excellence (NHS) Center of Reviews and Dissemination Pubmed: Clinical Queries;NEJM, Hepatology, Lancet

Datos…. Tratamiento por el virus de la Hepatitis B crónica depende de MUCHOS factores. VIRUS “LATINO”: fluctuante, oscilante e imprevisible. 8 genotipos distintos (A-H); variantes genéticas Gen S Hb Age+ Hb Age- Gen P Gen C

Características de la infección Intensidad de la viremia Duración de la infección Progresion y severidad de la enfermedad Intensidad necroinflamatoria Fibrosis en el momento del diagnóstico Huésped Sexo, edad, raza Alcoholismo, toxicomanias Respuesta inmmunológica Co-infecciones: HIV, VHC, VHD…

Conclusiones El tratamiento para la hepatitis B crónica: El tratamiento actual existente es “subóptimo” No han de tratarse todas las hepatitis B crónicas Si se tratan hay que hacer un traje a medida El tratamiento ha de darse en un tiempo finito Suerte que hay una vacuna

¿A quien tratar?

Incidencia acumulada de cirrosis Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte CV alta ≥105 ó ≥104 ALT elevadas fibrosis significativa HBeAg negativo Iloeje U et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686. Años de seguimieno Incidencia acumulada de cirrosis Nivel basal de AND VHB (copias/mL) .2 .1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 .4 .3 P <0.001 n=3.774 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 5.2% 6.3% 10.0% 23.0% 37.1% Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte

NIVEL DE EVIDENCIA “A” HB Age- HBAge+, si viremia≥104 copias/mL AST N ó altas HBAge+, si viremia≥105 copias/mL O si a falta de una de las dos condiciones se demuestran lesiones hepáticas necroinflamatorias (Nivel C)

Planas- Solà 2006 HbAge ADN ALT Lesion H Recomend Positiv ≥105/mL >2 VN No biopsia Tratamiento ≤2VN Leve Moderada Seguimiento <105/mL Negativ ≥104/mL Recom biop Moder/Avan <104/mL N ó Pos/ Neg N consid Cirrosis C Cirrosis D Planas- Solà 2006

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO Impedir el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma Reducir la viremia y disminuir la progresión de la enfermedad hepática Impedir la transmisión La curación??? OJALA

DEFINICION DE RESPUESTA HISTOLOGIA Necroinflamatoria (Indice de Knodell) Fibrosis (Knodell Fibrosis (Ishak fibrosis:0-6) Bjda de ≥ 2 puntos Estabilización ECC: 3TC ADF ENT BIOQUIMICA ALT Normalización COMBINADA VIROLOGICA HBAge+ ADN HBAgS (1-5%) Desaparición Seroconversión PCR <105/104/103 AN <1log (3meses) AcHBs (1-5%) Tto: 6 meses /final Post tto: 6 meses 12 meses

Los Fármacos: El traje a medida

Fármaco Aprobado Fase 3 Fase 2 Nucleosidos Lamivudina Entecavir FTC 1992 1998 2002 2004 2007 INF LAM ADV PEG ENT Fármaco Aprobado Fase 3 Fase 2 Nucleosidos Lamivudina Entecavir FTC Telbivudina Clevudina Elvucitabina Valtorcitabina Amdoxovir Racivir LB80380 Nucleotidos Adefovir Tenofovir Alamifovir Pradefovir Immunomod INFα PEG-INF α2a PEG-INF α2b?

4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica Adefovir INF/PEG Lamivudina Entecavir Eficacia Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica Respuesta virológica sostenida a largo plazo Seguridad Posibilidad de tratamiento a largo plazo Resistencias Bajo potencial de desarrollo de resistencias

INF PEG-I LAM ADF ENT Exhacerb No Si ? Duración Hbage+ Hbage- 4-6 m 48sm >1 año Prolong 1año? Via admon Sc Oral EA Múltiples Pocos NFTx Pocos? Dosis α2a:2,5-5MU/m2 x 3/sm Α2b;5-10MU/3/sm 180 mcg/sm** 100 mg/d coste/dia: 2,8 e 10 mg/d Coste/dia: 15 e 0,5 mg/d 1mg/d Resisten. 24%-1 70% 4 años 0% 1 año 18% 4 años Pocas/2 mutaciones

INTERFERON/PEG-INF Immunoestimulante/antivirico PEG-INF > INF HBAge+: 48sm (Cooksley J Viral Hepatol 2003;10:298) 4 brazos de tto:INF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270 mcg) End point: Neg Age, Ace, DNA, ALT. Mejor dosi: 90 mcg HbAge-( Marcellin. NEJM 2004;351:1206-17): 2DNA Tratamiento de primera linea No resistencias Tratamiento limitado (48sm) Respuesta viral sostenida (80%) Seroconversion HbAgs ( 10%) ( 20%?)

HBeAg+ : Respuesta serologica a IFN Pegilado en funcion del genotipo 50 47% 44% Pérdida HBeAg Pérdida HBsAg 40 28% 30 25% Pacientes % 20 14% 9% 10 3% 2% A (n = 90) B (n = 23) C (n = 39) D (n = 103) Genotipo Janssen et al. Lancet. 2005;365:123-129.

PEG-INF Tto limitado: 48sm HBAge+, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B: 24 semanas y dosis más bajas Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea No indicado en. ALT N Cirrosis descompensada/ inmunotolerantes/inmunodeprimidos

LAMIVUDINA HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev 2002:4;27-35) Inhibe la polimerasa No actúa frente al DNAccc No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis descompensada) Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad Efectividad: tres meses: reduce unos 3-4 log CV, el 20-50% de los HBAg+ se seroconvierten

Lamivudina: Eficacia (Niveles DNA-VHB) 10 Lamivudine Placebo -20 Schiff Dienstag Median % Change -40 Lai -60 Key messages Lamivudine rapidly and profoundly suppresses HBV replication, consistently reducing HBV levels in serum. Points of explanation Among patients receiving lamivudine 100 mg median serum HBV DNA levels fell rapidly, remaining at least 94% below baseline values throughout each study. Suppression of serum HBV DNA was similar in Chinese (Lai) and Western (Dienstag, Schiff) patients and in treatment-naïve patients (Dienstag, Lai, Heathcote) compared with patients who had received IFN therapy previously (Schiff). Additional information In all studies, serum HBV DNA fell to undetectable levels at least once during therapy in >89% of patients receiving lamivudine 100 mg. Serum HBV DNA levels were monitored with a conventional solution hybridisation assay, with a limit of detection of about 1.6 pg/mL. References Dienstag J, Schiff E, Wright T, et al. Lamivudine treatment for one year in previously untreated US hepatitis B patients: histologic improvement and hepatitis Be-antigen (HBeAg) seroconversion. Gastroenterology 1998; 114:A1235 (Abstract L0148). Schiff E, Karayalcin S, Grimm I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon a -2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy. Hepatology 1998; 28: 388A (Abstract 901). Lai CL, Chien RN, Leung NWY, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61-68. Heathcote J, Schalm SW, Cianciara J, et al. Lamivudine and Intron A combination treatment in patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol 1998; 28:43 (Abstract GS2/07). -80 Dienstag Schiff Lai Heathcote -100 10 20 30 40 50 Study Week

Aumento de la seroconversion en relación a la duración del tratamiento con lamivudina 100 80 60 HBeAg Seroconversion, % 40% 40 29% 22% 20 1 2 3 Duración del Tratamiento (años) n = 58 54 51 Leung et al. Hepatology. 2001:33;1527-1532.

Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con resistencia a lamivudina 70% HBV-DNA polimerasa ...FLLAQ......YMDD. codon: 528 (180) 552(204) (1)...FLMAQ......YVDD. (2) ...YIDD. (3)...FLMAQ......YIDD. 70 60 53% 50 42% %Pacientes con mutante YMDD 40 30 24% El gran problema de LAM es la aparición de resistencias, fd por el desarrollo de mutaciones dee la polimerasa,e specialemente la denominada YMDD. Como se observa en el cuadro de la derecha, esta mutación aumenta a medida que se prolonga el tratamiento 20 10 5% 0.75 1 2 3 4 Duración del tratamiento (años) Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

Respuesta Virologica (DNA< 105 cop Respuesta Virologica (DNA< 105 cop./mL) a Lamivudina después de 4 años Respuesta Virologica1 Breakthrough virologico2 100 89% 80 63% 61% 60 52% 48% % pacientes 37% 39% 40 20 11% 1 año 2 años 3 años 4 años 1 HBV DNA < 105 copies/mL by Digene Hybrid Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of HBV DNA by non PCR assay or > 105 copies/mL by PCR assay AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al. Hepatology 2004; 40: 883-91 EASL 2005

LAMIVUDINA Ventajas: Muy bien tolerada 1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos) Mucha experiencia Pocas interacciones Buena respuesta en cirrosis descompensada En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM 2004;351:1521-31) En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos Inconvenientes: Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente; 4a: 67%). Significado clínico de las R? No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento a largo plazo Dosis???. Ajuste de dosis en IR

ADEFOVIR Inhibe la elongación del DNA viral P H 2 ADEFOVIR Inhibe la elongación del DNA viral Dosis única 10 mg/día ( seguro??) Ajuste de dosis en IR Ha demostrado eficacia en cepas HBAge+, cepas mutantes y resistentes a la LAM

Estudio 437 (0-144 semanas) Adefovir en pacientes Naives HBeAg+ The study continued to evaluate the long term safety and efficacy of ADV in patients who received ADV 10 mg in the first 48 weeks. Results are here reported up to 144 weeks of therapy. Most patients had ≥ 1 dose PLB in year 2 due to a misallocation of dosing error. As the length of on study follow-up varies, K-M* estimates were used to conservatively evaluate proportions of patients achieving HBV DNA undetectability, ALT normalization, HBeAg loss and seroconversion. 309 patients received ≥ 1 dose ADV 10 mg 296 were followed through 48 231 through 96 weeks And 84 through 144 weeks Treatment with ADV over 144 wks resulted in increasing HBeAg loss and seroconversion rates. Continued reductions in serum HBV DNA and ALT levels were demonstrated with increasing proportions of patients achieving undetectable serum HBV DNA and ALT normalization. Kaplan-Meier estimates. Marcellin P, et al. AASLD 2004 Marcellin P, et al. EASL 2005.

S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005 Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes Naives HBeAg- Niveles Séricos de ADN VHB y ALT Porcentaje de Pacientes Study Weeks 68% 69% 79% HBV DNA < 1000 copies/mL1 ALT Normalization2 0% 3% 73% 83% 88% De ellos, el 79% presentaban niveles indetectables de DNA-VHB vs. al 69% con DNA viral indetectable tras 96 semanas de tratamiento. Se vio que la proporción de pacientes que recupera el valor normal de ALT en suero era el 88% después de 144 semanas de tratamiento con adefovir. 1 S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005

ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia) HBAge+/Age-: Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT elevadas) Estudio de efectividad y seguridad semana 144 HBAge-: Tratamiento más de un año Si se interrumpe a las 48 semanas. Exhacerbaciones HBAge+: Tratamiento un año La seroconversión y R!viral se incrementa con el tiempo (18%?) OTRAS SITUACIONES: Age+/Age- VIH (144 sm) R! lamivudina (indefinida en cirrosis descompensada/recurrencia postT) Trasplantados con hepatitis B Agente de primera línea si INF no está indicado o fracasa

M204V/I (la de la resistencia a LAM) ENTECAVIR Nuevo análogo de guanosina de administración oral una vez al día Bristol Myers, aprobado. Baraclude. Beneficios potenciales: mayor potencia para disminuir la CV menor facilidad para desarrollar resistencias: alta barrera genética Para resistencia fenotípica es necesario al menos 2 mutaciones: M204V/I (la de la resistencia a LAM) + (I169, T184, S202 ó M250)

ENTECAVIR Estudios pivotales de registro (fase III): En pacientes naives para nucleósidos: HBeAg positivo: AI463-022 (Chang) HBeAg negativo: AI463-027 (Lai) En pacientes con fracaso a lamivudina: AI463-026 Chang et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-10; Lai et al. N Engl J Med 2006; 354:1011-19; Informe público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623

022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg Fase III: Controlados vs lamivudina Multicèntrico/ multiétnico Doble ciego Randomizado N: importante.- Homogeneidad en ambos grupos Edad >16 años Criterios de exclusión bien definidos End points: bien definidos. Al final del estudio 48 sm Primario: Mejora histológica de necroinflamación , estabilización de la fibrosis Secundarios: Reducción DNAViral ( % indetectable) Disminución valor de fibrosis (Ishak) Normalización ALT/ desaparicion Age/ seroconversión Age

HbAge+: Chang (NEJM 2006;354:1001-10) 022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg HbAge-: Lai (NEJM 2006;354:1011-20) 325 entecavir vs 313 lamivudina Genotipos D 94 pacientes que habían recibido INF/LAM HbAge+: Chang (NEJM 2006;354:1001-10) 354 entecavir vs 355 lamivudina Genotipos A y C 92 pacientes que habían recibido INF/LAM

RESULTADOS 48 semanas Histologia Entecavir Lamivudina NNT HBAge+ I knodell <2punts+NF 72% 62% 10 HBAge- 70% 61% 11,1 Ishak fibrosis 39% 35% 36% 38% Bioquímica ALT (<1,5VN) 68% 60% 12,5 (1<VN) 78% 71% 14,3 NNT: Numero necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia

RESULTADOS 48 semanas Virológica Entecavir Lamivudina nnt HBAge+ 67% Reducción DNA VHB (PCR) (<300 cop/ml) 67% 37% 3,3 HBAge- 90% 72% 5,5 DNA VHB (<7mEq/ml) 91% 65% 3,8 95% 89% 16,6 PérdidaAge 22% 20% Seroconversión 21% 18% HBAgs Pérdida Ag s 2% 1%

RESULTADOS 24 semanas FT Virológica Entecavir Lamivudina nnt HBAge+ RVS 24 sm 82% 73% 11,1 HBAge- 48% 35% 7,7 Carga viral indetectable PCR 41% ALT (VN) 84%

RESULTADOS 48 semanas Virológica Entecavir Lamivudina HBAge+ 1 9 Discontinuación 1 9 HBAge- 6 Muertes 2 EA 86% 84% 76% 79% EA serios 8% 6%

ENTECAVIR Ventajas: Mejor reducción carga viral: NNT (e-/e+)=<4 Mejora histológica Menos “flares” Buena tolerabilidad No resistencias Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt:7)

Entecavir Inconvenientes: Seguridad a largo plazo? R? Coste incremental: 400 euros/ mes No HIV, hepatitis C, ni hepatitis D No todos los pacientes eran “naive” Que hubiese pasado si la comparación la hubiesen realizado con Adefovir?

RESISTENCIAS A FARMACOS Rebrote de CV (incr > 1 log) Resistencias Aumento de ALT Reversión de la mejoría histológica Progresión del daño hepático (exacerbaciones, descompensaciones) Hasta un 30% de los rebrotes de CV observados en los EECC estan asociados a INCUMPLIMIENTO

RESISTENCIAS A FARMACOS - 18% 70% 4 0% 3% 42% 2 11% 53% 3 ENTECAVIR 29% 5 24% 1 ADEFOVIR Años de TTO LAMIVUDINA

¿CAMBIAR ó COMBINAR? Hasta un 30% de los rebrotes de CV observados en los EECC estan asociados a INCUMPLIMIENTO

COMBINACIONES PACIENTES NAIVE: - No más eficacia clínica (INF vs LAM+INF ó LAM vs LAM+ADF) - Puede disminuir la aparición de resistencias aunque no se previenen totalmente (1-6% INF+LAM vs 15-30% LAM)

COMBINACIONES PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM: No más eficacia clínica Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a la suspensión de LAM Podría disminuir la aparición de nuevas resistencias

RESISTENCIAS A FARMACOS AASL AGA AEEH Añadir AASL (TNF+EMT) Cambiar TNF ENT ADF Resistencia a LAM AEEH AASL AGA Añadir AASL (TNF+EMT) AGA AASL Cambiar TNF ENT LAM Resistencia a ADF

Hierbas medicinales para la HB crónica Liu. Biblioteca Cochrane Plus 2006. N4. Disponible en : www.uptodate-software.com 9 ECC: Efectos significativos (DNA, Age+. Ags) Fuzheng Jiedu Tang Polyporus Umbellatus Phyllantus Amarus

PACIENTE VS PATENTE