HEMOCROMATOSIS Bioq. Risiglione Jesica Bioq. Verdecchia Gisela Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011

¿Que es la Hemocromatosis? Enfermedad que afecta el metabolismo del hierro, provocando un depósito excesivo en distintos órganos.

Clasificación Hereditaria o Primaria Relacionada con el gen HFE No relacionada con el gen HFE Adquirida o secundaria Anemias asociadas a eritropoyesis ineficaz Enfermedades hepáticas crónicas Politranfusiones Misceláneas Sobrecarga de hierro del África o Bantú siderosis Hemocromatosis Neonatal Aceruloplasminemia Atransferrinemia congénita

Identificaciòn de mutaciones no HFE Historia 1865 1889 1935 1976 1996 2000-2004 Von Recklinhausen Simon et al. Identificaciòn de mutaciones no HFE Trousseau Sheldon Feder et al.

Homeostasis del hierro http://www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm

Absorción Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009

Distribución 1 www.walz.med.harvard.edu

Almacenamiento y reciclaje ERITROBLASTO GR Nuria Aranda Pons. Efecto de las alteraciones en el gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hierro en la población. 2007.

Papel de la hepcidina x x x N. engl. J. med. 2005 352;17

Hemocromatosis Hereditaria La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética, generalmente de transmisión autosómica recesiva Es la enfermedad genética mas frecuente en Occidente, afecta a 1 de cada 200 personas de origen Caucásico. Es más frecuente en hombres que en mujeres, en una proporción 3:1.

Causas de HH El gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6 esta implicado en la mayoría de los casos de HH. Podemos encontrar dos mutaciones en el gen HFE -C282Y -H63D La expresión fenotípica de la HH se asocia con el estado homocigoto de la mutación C282Y y también al estado heterocigoto C282Y/H63D. El estado homocigoto C282Y lo encontramos en 85-90% de los casos de HH, siendo el estado heterocigoto C282Y/H63D mucho menos frecuente. Entre un 10-15% de los casos de HH se deben a mutaciones en otros genes no relacionados con el gen HFE. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011

Proteína HFE Es una glicoproteína de 343 aa Tiene gran homología con las moléculas de CMH I Esta formada por tres asas extracelulares-α1, α2, α3-, una región transmembrana y una corta cola citoplasmática. El asa α3 es fundamental para su unión a la β2-macroglobulina. α1 α2 α3 Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10

¿Función de la HFE? Modelos 1)Modelo de las células de la cripta hepcidina

Modelo de la células de la cripta N Engl J Med 2004;350:2383-97.

Modelo de la Hepcidina x Fe x x GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408

N Engl J Med 2004;350:2383-97.

Formas de HH no relacionadas con el gen HFE HH tipo 2b HH tipo 4 HH tipo 1 HH tipo 3 HH tipo 2a Läkartidningen No. 22 2007 Vol. 104

Por qué la sobrecarga de Fe es tóxica??? STRESS OXIDATIVO Desequilibrio del sistema prooxidante-antioxidante del organismo. ↑ agresión por parte de las especies reactivas de oxígeno ↓ antioxidantes encargados de neutralizarlas Mallol y cols, 2004

HIPOTESIS DE LA TEORÍA OXIDATIVA DEL HIERRO REACCION DE FENTON REACCION DE HABER WEISS Wardman y Candeias, 1996

PEROXIDACION LIPIDICA FORMACION DE INTERMEDIARIOS DE HIERRO FERRIL O PERFERRIL | Papanikolaou y Pantopoulos, 2005

ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO PEROXIDACION LIPIDICA OXIDACION DE PROTEINAS MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS

Manifestaciones clínicas Dos puntos comunes a considerar: 1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA 2. AFECCION ORGANICA variable en cada paciente dependiendo del tipo de hemocromatosis, para el caso de HH varía con la edad.

Estadios Anormalidades genéticas de absorción y regulación del hierro. Asintomático Aumento de absorción intestinal de hierro y falta de regulación. Asintomático excepto en pacientes con rápida progresión.

Estadios Acumulación reservas de hierro por incapacidad de captación por las proteínas. Asintomático ó síntomas tempranos. Depósito de hierro en células parenquimales. Síntomas tempranos con progresión. Daño oxidativo de órganos y muerte.

Manifestaciones clínicas NO ESPECIFICAS FATIGA DEBILIDAD PERDIDA DE PESO MAREOS DOLOR ABDOMINAL

ESPECIFICAS Depósito de Fe en hepatocitos, Células de Kupffer y del epitelio biliar. Hepatomegalia, ictericia, ascitis, edema generalizado. Fibrosis hepática: 60% cirrosis/ 30% hepatocarcinoma hígado Depósito de Fe en células β del páncreas endòcrino. Diabetes en 50-60% casos. Arritmias en 20-30% casos. ICC en 15-35% casos. RIESGO DE MUERTE POR MIOCARDIOPATÍA 300 VECES MAYOR QUE EN EL RESTO DE LA POBLACIÓN. corazón PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408

Afección en 15-35% de los casos. Hipogonadismo 2rio. Hipotiroidismo 2rio. Hipoparatiroidismo 2rio. hipotálamo hipófisis Afección en 30-40% de los casos. OSTEOARTRITIS PROGRESIVA CRONICA por depósito de pigmento hemosiderínico y crist. de pirofosfato cálcico en membrana sinovial, cartílago y hueso de articulaciones. Oscurecimiento de la piel. Mayor suceptibilidad a infecciones por Yersinia enterocolítica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus, entre otras. Carcinogénesis: estress oxidativo-transformación neoplásica. Aterosclerosis: LDL oxidadas. Asociación con enfermedades neurodegenerativas. Berbnars y col, 2002

Diagnóstico de laboratorio Párametros bioquímicos Indice de Saturación de Transferrina: primer parámetro que se eleva cuando hay sobrecarga de Fe. Aumentado valor predictivo positivo pero falta de estandarización. Concentración de Ferritina: inespecífico por aumentar en otras enfermedades. Parámetro de seguimiento del tratamiento. Estudio genético Determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE. Debe realizarse el estudio genético familiar solamente en aquellos pacientes homocigotos para la mutación C282Y. Consejo genètico. AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

Diagnóstico Biopsia hepática RMN -Cuantificación Fe hepático (> 100umol/g tejido seco: patológico). Se realiza una coloración con Azul de Perls Prussian. IHH: relación entre concentración de Fe hepático y edad del paciente en años (>1.9). RMN -Cuantificación de Fe hepático. -No invasivo pero de costo muy elevado. -Pruebas de calibración sofisticadas. AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Sospecha de sobrecarga IST y/ó ferritina repetidamente ALTAS. Marcadores de inflamación normales. Estudio genético para las mutaciones C282Y/H63D del gen HFE AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Homocigota C282Y Doble heterocigota NO SI DIAGNOSTICO DE HH Confirmación sobrecarga Biopsia RMN NO Ferritina ≥ 1000 ug/l ó Hepatomegalia ó ↑ transaminasas SI < 30 AÑOS NO Fin Descartar HJ SI NO Biopsia hepática Flebotomía cuantitativa ó tratamiento quelante Descartar causas secundarias AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

Tratamiento FLEBOTOMIAS -Iniciarse cuando la ferritina es >200 ug/l en mujeres y >300 ug/l en hombres. Se realizan 1-2 /semana de 500 ml c/u con medición de ferritina y hemoglobina. -Continuar hasta que IST< 50% y ferritina sérica <50 ng/ml. -Cuando el exceso se depleciona, se comienza con un mantenimiento de 2 a 4 flebotomías anuales dependiendo de la concentración de ferritina sérica y del IST.

Tratamiento x DIETA -Evitar suplementos de Fe, Vitamina C. -Evitar mariscos frescos. -No dieta especial pobre en Fe por depleciòn asentuada con flebotomìas. -Evitar el consumo de alcohol. QUELANTES ORALES Indicado para casos especiales con contraindicación a las flebotomías. No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar.

CASO CLINICO Laboratorio: Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. No toma medicación alguna, examen físico normal pero con sobrepeso. Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática. Laboratorio: GR: 5.4 mill/mm3 GB: 7.7 mil/mm3 FL: 71-1-0-22-6 Hcto: 45% Hb: 14.9g/dl, Fe: 197 ug/dl (59-158 ug/dl) Trf:1.27 g/l (2-3.6 g/l) Ferritina: 3765 ng/ml (30-400ng/ml) IST: 100% (20-50%) Gluc: 113 mg/dl (70-110 mg/dl) Acido úrico: 5.7 mg/dl TGP: 130 UI/L (4-41 UI/L) TGO: 77 UI/L (4-32 UI/L) BILT: 0.41mg/dl BILD: 0.13 mg/dl FAL:278 U/L COL: 158 mg/dl Marc. serológicos VHB, VHC y VHA negativos.

CASO CLINICO Ecografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada. Biopsia hepática: hepatopatía crónica con severa fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de tejido seco). Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las posibles complicaciones.

CASO CLINICO Enero 2002: se realiza el estudio genético de las mutaciones para HH en el paciente. Resultados: Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. No se detectó la mutación H63D. Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general , análisis de laboratorio y estudio genético: Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter heterocigota. Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga férrica HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO 1 HOMOCIGOTA C282Y HIJOS PORTADORES DE LA MUTACIÓN C282Y

PERIODO FLEBOTOMIA FERRITINA ng/ml 2001 - 3765.00 2002 2x500 cc 3020.30 2003 3x400 cc 2240.25 1250.10 2004 642.30 2005 3x500 cc 386.15 2006 320.30 2007 1x500 cc 538.95 2008 613.30 2009 836.20 Marzo 2010 1031.65 Sept. 2010 645.10 Sept. 2011 420.90 Oct. 2011 277.60

Variación de la ferritina con el tratamiento años

Conclusiones La presencia de HEMOCROMATOSIS debe ser tenida en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales, debido a que sus síntomas no son específicos. Su detección en edades tempranas es fundamental porque permite efectuar el tratamiento que evita la progresión de la enfermedad y sus complicaciones. Un tratamiento efectivo y a tiempo hace que los pacientes con HEMOCROMATOSIS tengan una probabilidad de sobrevida que no difiere de la población general.

Bibliografía Bruce R. Bacon, Paul C. Adams, Kris V. Kowdley, Lawrie W. Powell, and Anthony S. Tavill. Diagnosis and Management of Hemochromatosis:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011 Antonello Pietrangelo, M.D., Ph.D. Hereditary Hemochromatosis — A New Look at an Old Disease. N Engl J Med 2004;350:2383-97. Fernando Pérez-Aguilar. Hemocromatosis hereditaria:consideraciones fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10 A. San-Miguel, N. Alonso, B. Calvo, R. Iglesias, R. San-Miguel, FJ Martín-Gil. DIAGNOSTICO MOLECULAR DEL GEN HFE DE LA HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA. Gac Med Bilbao. 2008; 105: 85-93. Manuel Muñoz Gómez, Silvia E. Molero León y José Antonio García-Erce. Fisiopatología del metabolismo y sus implicaciones en la anemia perioperatoria. Anemia revista. Vol.1 Núm. 2 Octubre 2008. Robert E. Fleming and Robert S. Britton. Iron Imports. VI. HFE and regulation of intestinal iron absorption.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:G590-G594, 2006. doi:10.1152/ajpgi.00486.2005. ANTONELLO PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408. Nuria Aranda Pons. Tesis Doctoral “ Efecto de las alteraciones en gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hiero en la población.2007.

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