CLASE METODOLOGICA INSTRUCTIVA Título: Eliminación del nitrógeno y Encefalopatía Hepática. Carrera: Medicina Año académico: Primero Asignatura: Morfofisiología IV Disciplina a que atributa: Bioquímica Autor: Lic. Daniel Eugenio Benítez Zequeira Licenciado en Bioquímica Especialista en Proteínas y Enzimas Profesor Auxiliar de Bioquímica Profesor Principal de la asignatura en FCM “Julio Trigo López”

OBJETIVO METODOLOGICO Exponer la relación sistemática de las categorías didácticas reconociendo los objetivos como categoría rectora a partir del cumplimiento de los principios didácticos en la estructura metodológica de la clase.

Categorías didácticas 1. Objetivo 2. Contenido 3. Método: Modo de exposición: oral (conversación, explicación) Relación de la actividad profesor/estudiante: expositivo → trabajo independiente Niveles de asimilación: reproductivo al explicativo (explicativo-ilustrativo → reproductivo → exposición problémica)

4. Medios: pizarra, tizas, computador, tarjeta exportadora, televisor. 5. FOE: Conferencia 6. Evaluación: Preguntas de inicio Preguntas de comprobación (pueden realizarse durante la clase o al final, antes de las conclusiones)

Sistema de principios didácticos Carácter científico de la enseñanza. Sistematicidad de la enseñanza. Vinculación de la teoría con la práctica. Vinculación de lo concreto y lo abstracto. Asequibilidad de la enseñanza. Consolidación y solidez de los conocimientos. Carácter consciente y actividad independiente de los alumnos. Vinculación de lo individual y lo colectivo.

Objetivos instructivos de la clase Mencionar las diferentes formas de eliminación del nitrógeno en el organismo humano, haciendo énfasis en la Ureogénesis como el mecanismo más eficiente. Explicar el ciclo de la glutamina como forma fundamental de eliminación del amoníaco del encéfalo. Explicar el mecanismo ureogenético y su importancia para el organismo humano. Interpretar los mecanismos moleculares involucrados en la patobioquímica de la Encefalopatía hepática.

Bibliografía Cardellá L. Bioquímica Médica, Tomo III, 56: 951 - 60. Cardellá L. Bioquímica Médica, Tomo IV, 75: 1311 - 1315. Lehninger A. Principios de Bioquímica. 5ª Edición.

BREVE RECUENTO DE LA CLASE ANTERIOR (Preguntas comprobatorias orales acerca del metabolismo general de los aminoácidos; se cumple con el principio de sistematicidad de la enseñanza) ¿Qué se entiende por aminoácidos esenciales? Cite algunos ejemplos para el humano ¿Cuáles son las reacciones generales que sufre la cadena carbonada de los aminoácidos? ¿Cuál es la importancia bioquímica de la enzima glutamato deshidrogenasa? ¿Cuál es la importancia clínica de las transaminasas?

2. MOTIVACION Paciente varón, blanco, 45 años, que es llevado por un amigo al cuerpo de guardia debido a que tuvo un desmayo durante un juego de dominó, donde además ingerían bebidas alcohólicas. Anamnesis y examen físico: temblores, asterixis, pérdida temporal de memoria, ictericia. Complementarios: hiperamonemia, hipoglicemia, TGP y bilirrubina séricas elevadas. Al presentar este problema (que será resuelto al final de la clase), se cumple con los principios de carácter científico de la enseñanza y vinculación de la teoría con la práctica médica) *

El profesor deberá preparar suficientes diapositivas (o bien hacer buen uso del pizarrón) donde muestre esquemas, reacciones, mecanismos y cualquier otro detalle que merezca ser puntualizado. Asimismo, el profesor debe cuidar y hacer énfasis en la ortografía de las palabras, así como aprovechar para ejercitar el idioma inglés, si la ocasión lo requiriese. Con ello se expresan los principios de vinculación de lo concreto – abstracto y asequibilidad de la enseñanza.

3. DESARROLLO DEL NUEVO CONTENIDO CLASIFICACIÓN DE LOS ANIMALES SEGÚN EL PRODUCTO NITROGENADO DE EXCRECIÓN AMONOTÉLICOS UREOTÉLICOS NH3 Amoníaco O H2N C NH2 Urea

URICOTÉLICOS

Producción del NH3 en humanos ORÍGENES DEL AMONÍACO DESAMINACIÓN OXIDATIVA OTRAS DESAMINACIONES DESAMINASAS Y UREASAS BACTERIANAS DEL INTESTINO

ETAPAS VINCULADAS A LA EXCRECIÓN DE AMONÍACO Grupos amino de diversos aminoácidos recogidos en forma de glutamato mediante TRANSAMINACIÓN. Formación de amoníaco por acción de la GLDH (todos los tejidos). Transporte de amoníaco en forma no tóxica (glutamina) a partir de la actividad GLUTAMINA SINTETASA en tejidos extrarrenales.

Formación de amoníaco por actividad catalítica GLUTAMINASA en tejidos periféricos (hígado y, fundamentalmente, riñón). Excreción renal directa. Formación de UREA por el hígado.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS NH 3 CADENA CARBONADA GLÚCIDOS LÍPIDOS

Amoníaco ELIMINACIÓN SÍNTESIS DE OTROS COMPUESTOS NITROGENADOS AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES

SíNTESIS DE LA GLUTAMINA O C H N H 2 NH O C H N H 2 NH 3 ATP ADP + P GLUTAMINA SINTETASA TEJIDOS EXTRARRENALES ÁCIDO GLUTÁMICO GLUTAMINA

DEGRADACION DE LA GLUTAMINA H N H 2 NH O C H N H 2 H O 2 NH 3 + GLUTAMINASA (RIÑÓN) ÁCIDO GLUTÁMICO GLUTAMINA

Excreción renal directa El NH3 formado por el metabolismo renal y el que se produce por la hidrólisis de la glutamina se combinan con H+ para formar NH4+, el cual se excreta por la orina como sales de amonio. glutamina ↓ glutamato + NH3 ↓ ← H+ NH4+ ↓ ← Cl- NH4+ Cl-

ECUACION GENERAL DE LA UREOGÉNESIS ENERGíA C O NH2 H O 2 + UREA 2NH 3 + C O 2

Elementos fundamentales a tener en cuenta en la explicación de la Ureogénesis Concepto. Localización tisular. Secuencia de reacciones, puntualizando los sitios de ingreso del NH3. Papel del Ciclo de Krebs durante la síntesis de urea. Importancia biológica (carácter inocuo de la urea).

UREOGÉNESIS C O P H2N NH3 C O 2ATP 2ADP + P + 2 CARBAMIL FOSFATO SINTETASA I 2ATP 2ADP + P C O P H2N NH3 + C O 2 CARBAMIL FOSFATO

INTERACCIÓN DEL CICLO DE LA UREA Y EL DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXILICOS (KREBS BYCICLE)

Formas inocuas de transporte de amoníaco en humanos UREA (Ureogénesis) GLUTAMINA (Ciclo de la glutamina) ALANINA (Ciclo de Cahill)

ALTERACIONES PSÍQUICAS TEMBLOR CON TRASTORNOS HIPERREFLEXIA VARIABLES DE CONCIENCIA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA ALTERACIONES PSÍQUICAS AUMENTO DEL TONO MUSCULAR MAL ALIENTO

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA TEORIA DE LA DEPLECION OXIDATIVA DISMINUCIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL DEL HÍGADO DEPRIME LA UREOGÉNESIS AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE AMONÍACO DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE ÁCIDO GLUTÁMICO EN EL SISTEMA NERVIOSO INHIBICIÓN DEL CICLO DE KREBS EN NEURONAS POR DEPLECIÓN DE ÁCIDO ALFACETOGLUTÁRICO

Como detalle del incremento del conocimiento científico del estudiante, puede citarse el término “cataplerosis” y enzimas catapleróticas: Piruvato carboxiquinasa (PCK) Glutamato deshidrogenasa (GLDH), relacionando esta última con la clase.

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA TEORIA DEL DESBALANCE AMINOACIDICO HIPERINSULINISMO POR INHIBICIÓN DE SU DEGRADACIÓN HEPÁTICA DISMINUCIÓN SERICA DE AMINOÁCIDOS RAMIFICADADOS (AAR) Y AUMENTO DE AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS (AAA) AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE FALSOS NEUROTRANSMISORES HIPOGLICEMIA DEPLECIÓN DE ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA)

Una vez explicada la pato bioquímica de la Encefalopatía Hepática, se invita a los estudiantes a recordar el problema clínico planteado en la motivación de la clase (se crea un hipervínculo entre las diapositivas 9 y 30). Se lee el problema y se pide a los estudiantes (ya conocen de qué enfermedad se trata) que vinculen lo expuesto en la clase con los síntomas y signos del paciente. Con ello se expresan los principios de consolidación y solidez de los conocimientos y vinculación de lo individual y lo colectivo

Patología: Encefalopatía hepática * ¿Qué patología está presente en el caso clínico de la Presentación de la clase? Es un adicto a las bebidas alcohólicas y probablemente no se alimenta bien. Manifiesta alteraciones de la conciencia y alteraciones neurológicas. Presenta una disfunción hepática (probablemente una hepatitis crónica o debutando con una cirrosis por alcoholismo). Patología: Encefalopatía hepática *

Preguntas de comprobación Pueden ser formuladas en determinado tiempo intermedio o al final de la clase, comprobando el cumplimiento de los objetivos instructivos. Algunos ejemplos: ¿Cuáles son las formas de eliminación del nitrógeno en el hombre? ¿Cuál es la interrelación metabólica entre cerebro y riñón en la eliminación del NH3?

¿Cuáles son los puntos de entrada del NH3 en el ciclo de las urea? ¿Cuál es la interrelación bioquímica entre la Ureogénesis y el Ciclo de Krebs? ¿Por qué la disfunción hepática es causa de encefalopatía? ¿Cuál es el papel del incremento de entrada de AAA al cerebro durante la encefalopatía? Estas preguntas permiten expresar el principio de consolidación y solidez de los conocimientos

Orientación del estudio independiente Confeccione un resumen de los errores congénitos del metabolismo que tienen como consecuencia principal la hiperamonemia. Consulte: Bioquímica Médica III, Capítulo 56. Esta orientación expresa el principio del carácter consciente y actividad independiente de los alumnos

4. CONCLUSIONES La separación del nitrógeno (grupo α amino) es una etapa obligatoria en el catabolismo de los aminoácidos. El amoníaco formado producto de las desaminaciones sigue destinos anabólicos o es eliminado del organismo; la formación de urea es el mecanismo más eficiente para la eliminación de NH3 en el humano (organismo ureotélico).

CONCLUSIONES La Ureogénesis es una vía exclusiva del hígado; recibe amoníaco a partir de carbamil – P y de aspartato y consume, justificadamente, 4 enlaces ricos en energía. En la Encefalopatía hepática, la inhibición del metabolismo aerobio neuronal justifica las alteraciones de la conciencia, así como la disminución del cociente AAR / AAA, la síntesis de falsos neurotransmisores y la depleción de GABA justifican las alteraciones neurológicas.

5. Enlace con los próximos contenidos Vimos cómo una de las enzimas del Ciclo de la Urea es la carbamil fosfato sintetasa I (amoniaco dependiente). Existe otra isoenzima, de citosol, la carbamil fosfato sintetasa II (glutamina dependiente). En la próxima clase estaremos analizando la síntesis y la degradación de otros los nucleótidos, donde la enzima II juega un importante papel regulatorio. Se expresa nuevamente el principio de sistematicidad de la enseñanza

CONCLUSIONES DE LA CLASE METODOLOGICA 1 CONCLUSIONES DE LA CLASE METODOLOGICA 1. La estructura de una clase debe cumplir objetivamente con los principios didácticos. 2. Las categorías didácticas conforman un sistema que debe materializarse en cada clase. A través de tales categorías se manifiestan los principios didácticos. 3. Los objetivos de la clase son la categoría rectora en la que se basa el cumplimiento de tales principios.