miguel ángel imizcoz zubigaray 1895: Oliver y Schäfer demuestran la acción presora del extracto de suprarrenal manejo de betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca Temas candentes 2011 miguel ángel imizcoz zubigaray

Betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca ¿Qué papel juega la noradrenalina en la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca? ¿Cómo hemos pasado de que los betabloqueantes sean fármacos prohibidos a estar indicados con alto grado de recomendación? Los motivos del rechazo a su uso eran justificados: Por su efecto bradicardizante Por la depresión de la contractilidad

Cardiopatía isquémica

Evolución del miocardio en la cardiopatía isquémica y en la cardiopatía hipertensiva Remodelación ventricular después del infarto infarto expansión remodelación Remodelación ventricular en disfunción diastólica y sistólica normal diastólica sistólica

Patogénesis de la insuficiencia cardiaca Fracción de eyección MECANISMOS DE COMPENSACION Episodio 0,60 DAÑO AÑADIDO 0,20 CIRCULATION 2005;111:2831 Tiempo en años asintomático sintomático

Activación sistema neurohormonal Disfunción ventricular Disminución del gasto cardiaco Aumento tono simpático Sistema renina angiotensina Activación citoquinas Vasoconstricción Retención de sal y H2O Aumento de Precarga Poscarga Remodelado ventricular

Remodelado ventricular b Relación Clínica patológica

Inicio de tratamiento betabloqueante en la insuficiencia cardiaca British Heart Journal I975;37:I022-I036. 7 pacientes: Alprenolol Practolol

Síndrome hemodinámico 1970 Hipótesis sucesivas sobre la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca Síndrome congestivo 1950 Síndrome hemodinámico 1970 Síndrome neuroendocrino 1990 Síndrome genético y biomolecular ………

Curva de predicción de supervivencia basada en la medida inicial de norepinefrina plasmática N Engl J Med 1984;311:819 Análisis de supervivencia en base a terciles de norepinefrina plasmática

Respuesta de receptores adrenérgicos a nivel cardiovascular Respuesta biológica Receptor adrenérgico Beneficios: CORTO PLAZO Respuesta inotropa positiva ß1, ß2 >>α1c Respuesta cronotropa positiva ß1, ß2 Vasodilatación ß1 (epicardico),ß2 (pequeño vaso) Efectos dañinos: LARGO PLAZO Crecimiento miocitos Hiperplasia fibroblastos ß2 Daño miocito / miopatía ß1> ß2, α1c Apoptosis miocitos ß1 Efecto proarritmico ß1, ß2, α1c Vasoconstricción α1c La norepinefrina forma parte de la respuesta biológica de alerta, huida,…en definitiva de supervivencia.

Daños a nivel cardiovascular derivados del exceso de tono simpático La norefinefrina, activando los receptores ϐ1 causa muerte y disfunción de los miocitos por aumento del calcio intracelular y del estrés oxidativo, acelerando la apoptosis . La activación simpática aumenta el tamaño ventricular (remodelado ventricular) y la vasoconstricción periférica. Este efecto esta ligado a la activación de los receptores α1, provocando aumento del consumo de oxigeno por el miocardio Puede provocar arritmias en pacientes con insuficiencia cardiaca, relacionados con la hipertrofia y fibrosis Aumenta la frecuencia cardiaca por activación de ϐ1 y ϐ2 con la implicación no solo del aumento del consumo de O2 sino que en situación de insuficiencia cardiaca la eficacia de la contractilidad miocárdica disminuye al aumentar la frecuencia cardiaca

¿A qué pacientes?. Contraindicaciones ¿Cuál elijo? Preguntas más frecuentes relacionadas con la indicación de betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca ¿Merece la pena tratar con betabloqueantes a los pacientes que padecen insuficiencia cardiaca? ¿A qué pacientes?. Contraindicaciones ¿Cuál elijo? ¿Cuándo inicio de tratamiento, como lo controlo? ¿Cómo manejo los inconvenientes?

0bjetivos del tratamiento Pronóstico Reducir la mortalidad Morbilidad Aliviar los síntomas y signos Mejorar la calidad de vida Reducir el edema y la retención de liquido Aumentar la capacidad de esfuerzo Reducir el cansancio y la disnea Conseguir cuidados paliativos terminales Prevención Disminuir la necesidad de hospitalizaciones Reducir los episodios de daño miocárdico y la progresión del mismo. Evitar el remodelado ventricular De la retención hídrica y empeoramiento clínico

Dianas terapéuticas en la insuficiencia cardiaca Puntos de acción de los tratamientos establecidos Beta bloqueantes Digoxina Inotropos Resincronización iECA, ARA II Antialdosterona Diuréticos Nesiritide Antialdosterona iECA, ARA II, α bloqueantes, vasodilatadores, neseritide, ejercicio,..

Efecto progresivo del tratamiento betabloqueante Periodo de tiempo Efecto Días a semanas Inotropo negativo. Reducción de la frecuencia cardiaca. Mejor utilización de sustratos por el miocardio. Posible empeoramiento de los datos de bajo gasto. En algunos pacientes mejora la clínica de disnea u opresión torácica. Semanas a meses Mejora de los parámetros hemodinámicos, tanto los medidos por métodos cruentos como incruentos. Estabilización de los síntomas clínicos. Meses a años Mejora de los síntomas y en ocasiones de la capacidad de esfuerzo. Disminuyen los reingresos y el riesgo de muerte

carvedilolmetoprolol Ensayos controlados y aleatorizados con beta bloqueantes en insuficiencia cardiaca Ensayo Nº fármaco criterios tiempo objetivo resultados NNT CIBIS I 641 bisoprolol FE< 0,40 23 meses muerte 4% / 25 Carvedilol HF Trial 1.094 carvedilol FE≤0,35 6 meses 4,6% / 22 CIBIS II 2.647 16 meses 5% / 20 MERIT-HF 3.991 metoprolol FE≤0,40 12 meses 4 % / 25 COPERNICUS 2.289 FE<0,25 10 meses 6 % / 17 CAPRICORN 1.959 FE<0,40 1,3 años muerte o ingreso 2 % / 50 COMET 3.029 carvedilolmetoprolol 58 meses SENIORS 2.128 nebivolol 70 años FE≤0,35 o ingreso 21 meses

Beneficio hasta en la insuficiencia cardiaca severa Referido a riesgo de muerte y hospitalizaciones N Engl J Med 2001;344:1651

Numero de vidas salvadas Numero de vidas salvadas por 1000 tratados/año SOLVD prevención enalapril 7 SOLVD tratamiento 17 MERIT HF metoprolol 37 CIBIS II bisoprolol 42 RALES espironolactona 52 COPERNICUS carvedilol 70

Tratamiento escalonado de la insuficiencia cardiaca A. Alto riesgo Reducir los factores de riesgo. iECA o ARA II en algunos (diabetes, HTA,..). B. Enfermedad estructural sin clínica iECA o ARA II en todos. Beta bloqueantes en algunos (HTA, isquemia,…) C. Enfermedad con aparición de síntomas iECA y BB en todos los pacientes. Restricción de Na+, diuréticos, digital. Resincronización si hay bloqueo rama izquierda Revascularización, cirugía mitral. Inhibidores de aldosterona. Neseritida. D. Situación refractaria que precisa tratamientos específicos Fármacos inotropos vía parenteral Trasplante o asistencia circulatoria Hospitalización para cuidados terminales N Eng J Med 2003;348:2007

Modelo Seattle 21 Expectativa de vida en base al tratamiento

Hombre, 65 años, 80 Kg, FE:0,30, TAs: 120, Furosemida: 80 mg, Hb: 13,6 mg, Na 137 22 Basal iECA BB iECA y BB [ + antialdosterona] Supervivencia % 1 año 78 82 85 88 91 2 años 60 68 72 77 84 5 años 28 38 43 53 64 Mortalidad % 22 18 15 12 9 40 32 23 17 62 57 47 36 Expectativa media de vida 3,6 4,5 5 6 7,5

¿Cuándo iniciar el tratamiento con betabloqueante en la insuficiencia cardiaca? Añadirlo cuando el paciente está estable

Clasificación de los betabloqueantes por su mecanismo de acción Sin efecto ISA Con efecto ISA Doble acción No selectivo Selectivo ϐ1 Selectivo ϐ2 Bupranolol Nadolol Propranolol Sotalol Timolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Esmolol Metoprolol Nebivolol* Alprenolol Bopindolol Carteolol Indenolol Oxprenolol Penbutolol Pindolol Acebutolol Epanolol Prenalterol Xamoterol Celiprolol Betantolol Carvedilol* Labetalol* (*) tienen efecto vasodilatador por acción sobre el oxido nítrico ISA: “ intrinsic sympathomimetic activity”

Características de los betabloqueantes utilizados en la insuficiencia cardiaca CARVEDILOL BISOPROLOL METOPROLOL NEBIVOLOL Biodisponibilidad 25-35% 80% 50% 10 a 100% Unión proteínas 95% 30% 12% Eliminación: renal - 38% hepática T 1/2 7-12 horas 9-12 horas 3-4 horas 10 horas Efecto ISA no Selectividad No (bloqueo α) Si Moderada Otros efectos vasodilatación Interacciones varias

Pacientes a tratar (Grado recomendación: I Nivel evidencia: A) Insuficiencia cardiaca con: Fracción de eyección de ventrículo izquierdo ≤0,40 Síntomas desde leves a graves y en pacientes con disfunción sistólica de VI tras infarto de miocardio. Los pacientes deben tomar las dosis optimas de iECA o/y ARAII, incluso antagonistas de aldosterona si están indicados. Debe estar estable o recientemente estabilizado. TA ≥ 85 mm Hg. FC:≥ 50 l/m

Contraindicaciones y situaciones especiales Indicaciones actualizadas ASMA con reactividad bronquial. EL EPOC NO ES UNA CONTRAINDICACION Bloqueo AV de 2º ó 3º grado. Enfermedad del nódulo sinusal (sin marcapasos). Bradicardia sinusal con FC <50 l/m Indicar tratamiento de primera elección con betabloqueantes en la IC por disfunción sistólica, incluido: Ancianos Pacientes con: Enfermedad vascular periférica Disfunción eréctil Diabetes mellitus Enfermedad pulmonar intersticial Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, siempre que no presente broncoespasmo reversible Introducir los betabloqueantes “comenzando por dosis baja, progresando lento”

Forma de hacerlo y controles Fármaco Dosis iniciales Ajuste de dosis Dosis objetivo Bisoprolol 1,25 mg / día 2/4 semanas* 10 mg / día Carvedilol 3,125-6,25 mg /12 horas 25 – 50 mg/12 horas Metoprolol 12,5-25 mg / día 200 mg/ día Nebivolol 10 mg /día * No aumentar la dosis si : Empeora la insuficiencia cardiaca Si aparece hipotensión SINTOMATICA Bradicardia < 50 latidos/minuto

Manejo de los inconvenientes Aparición de efectos adversos Ensayos clínicos entre 1996 y 2002: 14.592 pacientes Carvedilol Metoprolol Bisoprolol Bucindolol Ensayos BB % Placebo % NNT/año Hospitalización 8 17,3 22,9 25 Mas ICC 4 26,3 33,5 19 Hipotensión 7 7,6 6,1 91 Disnea 21,5 16,6 17 Bradicardia 5,7 1,8 26 Cansancio 3 23,6 22,4 297 En rojo: NNH/año

Manejo de los inconvenientes Abandono por efectos adversos Ensayos clínicos entre 1996 y 2002: 14.592 pacientes Carvedilol Metoprolol Bisoprolol Bucindolol Ensayos BB % Placebo % NNT/año Mas ICC 5 3,3 4,9 124 Hipotensión 0,68 0,33 286 Disnea 4 0,82 0,29 213 Bradicardia 0,75 0,13 153 Cansancio 3 0,69 0,46 473 En rojo: NNH/año

Manejo de los inconvenientes mas frecuentes Hipotensión asintomática Esperar Hipotensión sintomática Suele mejorar espontáneamente. Si no mejora: valorar reducir otros fármacos con efecto hipotensos: Procurar no reducir iECA/ARA II. Cambiar diurético o nitratos Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca Aumentar los diuréticos y si persiste entonces reducir la dosis de betabloqueante. Bradicardia excesiva Realizar ECG para descartar bloqueo AV Si toma digital valorar su suspensión (lo mismo para amiodarona,..) Si persiste reducir la dosis o suspenderlo

Evolución del ventrículo izquierdo en la cardiopatía hipertensiva Hipertrofia Dilatación Dimensión normal, hipertrofia Dilatación ventricular. Disfunción diastólica Disfunción sistólica

Control de la hipertensión tanto sistólica como diastólica Líneas generales de tratamiento de la insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada Tratamiento fundamentalm ente empírico Control de la hipertensión tanto sistólica como diastólica Control de la frecuencia cardiaca si el paciente está en fibrilación auricular. Control de la congestión pulmonar y el edema periférico con la dosis de diurético que precise. Revascularización miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria, en que la isquemia tenga un efecto negativo en la función diastólica.

Recomendaciones de tratamiento en insuficiencia cardiaca con función sistólica conservada nivel evidencia BB Control de HTA, sistólica y diastólica siguiendo las guías clínicas en uso. I A  Control de la frecuencia cardiaca si está en fibrilación auricular. C Diuréticos para control de la congestión pulmonar o el edema. Considerar revascularización en pacientes o con isquemia inducible. IIa Restaurar ritmo sinusal si está en fibrilación auricular. IIb Beta bloqueantes, iECA/ARAII , Ca antagonistas si la TA está controlada y necesita tratamiento para la insuficiencia cardiaca. El uso de la digital es controvertido ACC/AHA 2009 JACC 2009; 53: e1-90

Propuestas finales [1] preguntas propuestas ¿Merece la pena tratar? Sí, mejoran la expectativa de vida y hospitalizaciones de los pacientes que sufren ICC, incluso en grado funcional avanzado y en algunos de ellos los síntomas. Los pacientes deben seguir tratamiento con iECA /ARA II . Pacientes. Todos, con disfunción sistólica (FE≤0,40)como algunos con disfunción diastólica. La indicación incluye a pacientes: Mayores Enfermedad vascular periférica, salvo con dolor en reposo Disfunción eréctil Diabetes Enfermedad pulmonar intersticial y EPOC, salvo con broncopatía reversible (ASMA)

Propuestas finales [2] preguntas propuestas Fármacos elegidos Sin ISA y cardioselectivos : Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Inicio y control Comenzarlo siempre cuando el paciente está ESTABLE, al menos unos días después de la fase más aguda. Iniciar siempre la dosis mas baja posible Aumentar la dosis cada 2 a 4 semanas si es bien tolerada Intentar alcanzar la dosis máxima o el objetivo terapéutico

Propuestas finales [3] preguntas propuestas Control de los inconvenientes Hipotensión asintomática: sin cambios Hipotensión sintomática: Esperar Reducir nitratos o diuréticos Procurar no reducir iECA o ARA II Empeoramiento de la IC: Aumentar la dosis de diurético Reducir betabloqueante si persiste Bradicardia excesiva (< 50 l/m): Descartar bloqueo AV Si toma digital o amiodarona ,..valorar su suspensión Si persiste reducir la dosis o valorar su suspensión

Referencias Guía NICE: http://guidance.nice.org.uk/CG108/Guidance/pdf/English Guía europea insuficiencia cardiaca http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/29/19/2388.short?rss=1&ssource=mfc En castellano: Rev Esp Cardiol. 2008;61(12):1329.e1-1329.e70 Guía americana insuficiencia cardiaca http://content.onlinejacc.org/cgi/reprint/53/15/1343.pdf Modelo Seattle para calculo de supervivencia: http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/11/1424