Dr. Javier Lugoleos Cano Curso: Salud Mental y Apoyo Psicosocial en Emergencias, Crisis y Trauma NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRÉS TRAUMÁTICO Dr. Javier Lugoleos Cano Depto. de Psiquiatría Hospital Universitario “Dr. José E. Gzz.”

Estrés (Selye): La respuesta inespecífica del organismo a toda exigencia hecha sobre él. Respuesta independiente al tipo de estímulo. La inespecificidad del estrés, estrés negativo, la ausencia de estímulos puede ser una experiencia estresante, pero el reposo puede tener efectos estresantes. Ante cualquier demanda o ante un estímulo peligroso.

La reacción de lucha-huída Modelo del circuito neuronal del miedo y la ansiedad Estudios neuroanatómicos tempranos en que se removió la corteza cerebral a un gato resultando en incremento de respuestas de temor ante estímulos potencialmente amenazantes, acompañado de activación difusa del sistema simpático. Walter Cannon La reacción de lucha-huída

Esto llevó a la hipótesis de que las estructuras subcorticales por debajo del nivel del cerebro medio (hipotálamo, hipocampo, cíngulo, tálamo y amígdala) mediaban las respuestas humanas de ansiedad.

Mason (1971) demostró que la hipersecreción de la corteza suprarrenal es secundaria a la reacción psicológica del sujeto ante un estímulo peligroso o desagradable, y no necesariamente ante “cualquier demanda hecha sobre él, como decía Selye. *Homeostasis… También el no hacer nada estresa.

Sd. de Estrés Acontecimiento vital Crisis Sobrecarga Trauma Adaptación-Homeostasis Aguda Crónica c1 Retro (-) c2 Retro (+)

Respuestas de estrés Lucha-huída Paratélica Vigilancia-acecho Conservación-inhibición Cuidar e intimar

Naturaleza de la relación estímulo-respuesta Celular directo Medido por el sistema inmunitario Mediado por el sistema neurovegetativo Mediado por el sistema neuroendocrino. Mas que la inespecificidad de la respuesta, la cuestión es cómo se centralizan los procesos internos de adaptación y defensa ante exigencias que interfieren con la capacidad óptima del funcionamiento del organismo…Respuesta biológica de estrés específica para esta valoración subjetiva.

LA RESPUESTA DE CRISIS Cognitivo (pensar): Neocortex (Corteza sensoromotora) Afectivo (sentir): Sistema límbico (Tálamo, ganglios basales) Somático (reacción) (Aferentes y eferentes somáticos y propioceptivos) Desde el hipotálamo Sistema neurovegetativo y endócrino Pensar—sentir---reacción.El razonamiento y planificación se realizan en la corteza frontal, el significado emocional de la información y su relación con la supervivencia y los afectos se lleva a cabo en el sistema límbico, las respuestas vegetativas de activación e inhibición somática se coordinan desde el hipotálamo.

RESPUESTA DE CRISIS El análisis del estresor se compone de tres fases:  Recepción del estresor y filtro de las informaciones sensoriales por el tálamo. Programación de la reacción al estrés a través de la corteza prefrontal Activación de la respuesta del organismo (vía la amígdala y el hipocampo) Programación de la reacción al estrés poniendo en juego el cortexprefrontal (implicado en la toma de decisión, la atención, la memoria a corto plazo) y el sistema límbico por un análisis comparativo entre la nueva situación y los " recuerdos" : la respuesta se hará en función de la experiencia

Áreas corticales secundarias de asociación ¿Cómo la información relacionada a un estímulo amenazante entra a los sentidos y es integrado en una imagen coherente que esta fijada en tiempo y espacio, activa trazos de memoria de momentos previos similares con su valencia emocional apropiada, y desencadena una respuesta motora? Áreas corticales secundarias de asociación Áreas corticales primarias Tálamo Dorsal Estímulos Sentidos Corteza parietal- localización de un objeto en el espacio Parte posterior del cíngulo, corteza parietal, hipocampo, corteza adyacente- procesamiento visoespacial. Corteza prefrontal- memoria espacial, cognición, memoria declarativa y de trabajo, planeación.

Memoria y respuestas de estrés Otro aspecto importante de la respuesta de estrés es la incorporación de la experiencia previa del la persona (memoria), que le ayuda a identificar si el estímulo es potencialmente riesgoso o no. El Hipocampo es un mediador de la función de memoria declarativa e integrador de elementos de la memoria al momento de retirada y asignación de significancia a eventos; en momentos de estrés se secreta mayor cantidad de glucocorticoides, asociados con daño en hipocampo. Estos hallazgos pueden aplicarse al entendimiento de pacientes con estrés postraumático y desórdenes de ansiedad.

RESPUESTA DE CRISIS SÍNDROME GENERAL DE ADAPTACIÓN FASE DE ALERTA: ADRENALINA FASE DE DEFENSA O RESISTENCIA: “el organismo debe aguantar…” CORTISOL FASE DE AGOTAMIENTO O RELAJAMIENTO En reacción a un estresor, el hipotálamo estimula las suprarrenales (en su parte medular) para secretar la adrenalina, cuyo objetivo es suministrar la energía en caso de urgencia. Habrá entonces una serie de respuestas del organismo como un aumento de la frecuencia cardíaca, una vasodilatación, un aumento de la vigilancia (puesta en juego también por la noradrenalina [NA]). (o resistencia) que se activa solamente si el estrés se mantiene. Las suprarrenales (en la zona fasciculada) van a secretar entonces un segundo tipo de hormona, el cortisol. Su papel, es esta vez, el de mantener constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir los músculos, el corazón, el cerebro. Por una parte, la adrenalina suministra la energía de urgencia; por otra, el cortisol asegura la renovación de las reservas. Es una fase de resistencia, el organismo debe " aguantar" . La tercera fase es (o resistencia) que se activa solamente si el estrés se mantiene. Las suprarrenales (en la zona fasciculada) van a secretar entonces un segundo tipo de hormona, el cortisol. Su papel, es esta vez, el de mantener constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir los músculos, el corazón, el cerebro. Por una parte, la adrenalina suministra la energía de urgencia; por otra, el cortisol asegura la renovación de las reservas. Es una fase de resistencia, el organismo debe " aguantar" .

ACONTECIMIENTO ESTRESANTE AREAS CEREBRALES Lóbulos parietales Hipocampo Amígdala Corteza cingulada Corteza prefrontal SISTEMAS NEUROHORMONALES SNA Eje hipotálamo- hipófisis-adrenal (HHA) Sistema: noradrenérgico, serotoninérgico, glutamatérgico y dopaminérgico. una de las respuestas de miedo o estrés más inmediato es la activación de la rama simpática del SNA, que provoca un incremento en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como el aumento en el flujo sanguíneo y la disponibilidad de glucosa a los músculos esqueléticos.

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO RAMA SIMPÁTICA Sistema noradrenérgico Agudiza los sentidos Focaliza la atención Eleva el nivel del miedo Aumenta la frecuencia cardiaca y presión arterial Nos prepara para la “huida” o la “pelea” Formación de la memoria Las hormonas principales del SNsimpatico son la adrenalina y la noradrenalina. La mayoría de los cuerpos noradrenergicos están localizadas en el locus ceruleus, con una densa conexión de axones que se entiende hacia la corteza cerebral, hipocampo, amigdala, talamo e hipotalamo. La exposición a estresores resulta en la activación del locus coeruleus, que libera norepinefrina por todo el cerebro. La noraepinefrina es como una alarma de incendios que alerta a todas las áreas cerebrales simultáneamente.

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Y EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-ADRENAL El estrés, la tensión especialmente grave, por lo general provoca un aumento de las catecolaminas y cortisol. Cuanto mayor sea la gravedad del factor estresante, cuanto mayor será el nivel resultante de catecolaminas y cortisol Están involucrados en aumentar la memoria declarativa en eventos estresantes. Ayudando a preparar al individuo para hacer frente a situaciones similares en el futuro. Funcionalmente relacionados entre sí. Cuanto mayor sea la gravedad del factor estresante, cuanto mayor sea el nivel resultante de catecolaminas y cortisol. En comparación con la velocidad de respuesta de la SNA- amígdala, la respuesta del cortisol es más lenta, que ocurre unos minutos después

RESPUESTA AL ESTRÉS EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL NPVH El núcleo paraventricular del hipotálamo (NPVH) es el integrador final de la respuesta al estrés. Las neuronas de este núcleo producen la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la producción hipofisiaria de adrenocorticotropina (ACTH). La ACTH estimula la producción de cortisol por las suprarrenales. En contraposición, el cortisol inhibe su propia síntesis inhibiendo la síntesis y la liberación de ACTH y de CRH. En este sentido el cortisol es una hormona "antiestrés" que apaga los procesos biológicos provocados por el estrés cuando el individuo ha encontrado una buena respuesta adaptativa. CPF: cortexprefrontal. AMY: amígdala. HIPP: hipocampo. LC: locus coeruleus. NA: noradrenalina. La reacción de estrés está controlada en sus componentes emocionales, conductuales y fisiológicos por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La reacción del eje hipotálamo-hipófiso-córticosuprarrenal (eje HPA o corticotrópico) al estrés está modulado en su intensidad y su duración por el feedback de los glucocorticoides al nivel del hipocampo. Siendo las neuronas hipocámpicas muy sensibles al exceso o a la insuficiencia de glucocorticoides

RESPUESTA AL ESTRÉS EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-SUPRARRENAL La exposición a situaciones estresantes esta asociada con un aumento en la liberación de cortisol por parte de la glándula suprarrenal.

RESPUESTA AL ESTRES CORTISOL Redistribuye la energía en nuestro cuerpo. Sus funciones principales son incrementar el nivel de azúcar en la sangre a través de la gluconeogénesis, suprimir el sistema inmunológico y ayudar al metabolismo de grasas, proteínas, y carbohidratos. Además, disminuye la formación ósea. Inhibe funciones que no necesitamos para la supervivencia inmediata. Aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial Deriva energía hacia el cerebro y el músculo Al igual que NE, el cortisol es liberado durante amenazas y es muy importante para la superviviencia. Suprime las funciones que no necesitamos para la supervivencia inmediata, incluye reproducción la respuesta inmune, digestión y el dolor. Deriva energía hacia el cerebro y musculo de manera que podamos pensar mas rápido y tener un rapido escape.

CORTISOL “… ahora me siento bien, pero traigo moretones, dolor de cabeza y se me cae mucho el pelo, he perdido 20 kg en 4 meses…” Es importante para el organismo que la secreción de cortisol no sea excesiva y sostenida, ya que esto puede tener efectos nocivos, como inmunosupresión resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares.

Estrés/Glucocorticoides Efecto bifásico de los corticoides en la respuesta inmune (Dhabhar y McEwen,2001.) Estrés/Glucocorticoides Migración leucocitaria Estés agudo (horas) Corticoides exógenos (Fármacos) Corticoides endógenos Estés crónico (días-meses) Exposición crónica Exposición aguda Activación Comporta- mientos enriquecidos en leucocitos Supresión Comporta- mientos empobrecidos en leucocitos Respuesta inmune estado inicial Respuesta inmune estado tardío Inmunosupresión Incrementoinmunidad innata celular y humoral Supresiónde autoinmunidad / sepsis Aumento resistencia a infecciones y cáncer exacerbación de inflamación/ enfermedades autoinmunes Disminución resistencia a infecciones y cáncer Mejoría de inflamación / Enfermedades autoinmunes Respuesta inmune Respuesta inmune

SISTEMA OPIÁCEO ENDÓGENO Y GLUTAMATO “…no sentí dolor…tenía mucho miedo..terror…En mi caso no recuerdo el dolor…” Aumento en la liberación de opiáceos endógenos (beta endorfinas) los cuales ejercen una función analgésica ante el dolor. SISTEMA GLUTAMATÉRGICO Repercusión en procesos relacionados con la percepción y la codificación de recuerdos relacionados con hechos específicos. El glutamato es el ntexcitatorio del snc, juega un rol importante en la plasticidad cerebral y en la formacion de la memoria. El estrés aumenta la laliberacion de glutamato hacia la corteza prefrontal y el hipocampo.

SISTEMA SEROTONINERGICO Y DOPAMINA El sistema 5-HT esta involucrado en la regulación del estrés y la ansiedad. Ansiogénico/ansiolítico …toda esa energía se concentró en el abdomen y en el plexo solar con una vibración y un temblor continuo… Dopamina: Contribuye a la adquisición, expresión y la extinción del miedo condicionado. Memoria de trabajo. La serotonina esta involucrada en la regulacion de diversas cosas, incluyendo miedo, estado de animo, excitación, vigilancia, agresion, impulsividad, sueño, analgesia y en la ingesta de alimentos. El estrés estimula la liberacion de serotonina ya sea con efectos ansioliticos o generadores de ansiedad, dependiendo de la region cerebral involucrada y el subtipo que se active. La dopamina esta involucrada en en la regulacion de la actividad motora, memoria, atencion, emocion, secrecion neuroendocrina.

Serotonina En situaciones de estrés crónico donde existe una desesperanza aprendida, se asocian a reducción de la secreción de serotonina in vivo en la corteza frontal, probablemente un reflejo de una situación en que la síntesis no puede ponerse al paso con la demanda. Los ISRS son efectivos en la reversión de sentimientos de desesperanza; la preadministración de benzodiacepinas o antidepresivos tricíclicos previene el decremento de serotonina causado por estrés.

INMOVILIDAD TONICA Es una estrategia defensiva básica, que se caracteriza por un miedo extremo y la incapacidad para moverse. Vocalización reducida, temblores musculares en las extremidades, escalofríos, y una falta de respuesta al dolor. (disociación peritraumática)

En situaciones de mensajes en conflicto se genera una “comisurotomía funcional”. En la lucha por la eferencia, los hemisferios cerebrales se paralizan recíprocamente.

ACTIVIDAD CEREBRAL Y ESTRES La amigdala, corteza prefrontal y el hipocampo median la respuesta al estrés.

AMIGDALA Papel central en las respuestas condicionadas de miedo. Procesamiento del significado emocional de los estímulos (adquisición de temores a ciertos estímulos). Activa el SNA y el Eje HHA. Expresión de conductas de defensa, como las respuestas de sobresalto, lucha o huida, evasión, y la inmovilidad tónica La amígdala se activa cuando el sujeto es expuesto a situaciones estresantes. Procesamiento del significado emocional de los estímulos, incluyendo la adquisición de los temores de ciertos estímulos y los contextos en que los estímulos se producen.

INTERACCION AMIGDALA-HIPOCAMPO El hipocampo juega un papel importante en la memoria declarativa o explícita. La amígdala parece estar implicado en dar a la memoria declarativa su “sabor” emocional El hipocampo crea un mapa cognitivo que permite la categorización de la experiencia. memoria explícita (declarativa): se refiere a hechos, personas, lugares o cosas que se recuerdan mediante un esfuerzo consciente y deliberado

AMIGDALA Y CORTEZA PREFRONTAL Facilita el procesamiento de estímulos de peligro, como la hipervigilancia de amenaza. En circunstancias normales, la corteza prefrontal y la amígdala, orquestan el control de los estados emocionales mediante el control de uno al otro. Se activan procesos de resolucion de problemas, aprendizaje, discriminacion de stimulos complejos y programacion de acciones. una vez que la amígdala se activa por estímulos sensoriales de la corteza o del talamo, puede comenzar a regular la corteza y por lo tanto podría facilitar el procesamiento de estímulos de peligro. como mediante la promoción de la hipervigilancia de amenaza. en circunstancias normales, la corteza prefrontal y la amígdala, que orquestan el control de los estados emocionales mediante el control de uno al otro, estas interacciones pueden estar en riesgo en los trastornos emocionales, como estrés postraumático.

Amígdala Lesiones en el núcleo central de la amígdala provocan bloqueo total al miedo condicionado, mientras que la estimulación eléctrica produce signos de hiperactividad y conductas relacionadas al temor y ansiedad.

ESTRÉS y Corteza prefontal “…mi pareja me arrebató el cuchillo…” La pareja de un agresor lo asocia con un mayor riesgo. Rol importante en la activación de vías de memoria y la atención sostenida que aparecen durante la respuesta al estrés. El areadorsolateral, involucra funciones cognitivas, de lenguaje y de habla. El área medial prefrontal es una de las zonas más sensibles en el cerebro incluso a factores de estrés leve Por ejemplo, se midio el flujo cerebal durante la exposicion a recuerdos específicos de abuso sexual infantil. 22 mujeres con antecedentes de abuso sexual infantil se sometieron a la inyección de un trazador seguido por imágenes PET del cerebro mientras se escucha a los scripts neutral y traumática. el flujo sanguíneo cerebral durante la exposición a los scripts traumática versus neutrales se comparó entre las mujeres víctimas de abusos sexuales con y sin trastorno de estrés postraumático. Existennumeros estudios donde se observa una disminucion en la actividad en el areadorsolareral de la corteza prefrontal en pacientes con PTSD. Una dismnuicion en la actividad en esta area puede involucrar disfunciones en la memoria, habla y cognicion en pacientes con TEP. Recuerdos de abuso están asociados con alteraciones en el flujo sanguíneo en la corteza prefrontal,

CORTEZA CINGULAR Importante papel de amplificador y filtro, facilitando la integración de aspectos cognitivos como emocionales.

Desarrollo y respuesta al estrés Experiencias tempranas positivas durante el desarrollo pueden tener consecuencias beneficas a largo plazo en la habilidad para encontrar respuestas adaptativas al estrés o el riesgo. Incremento de receptores de glucocorticoides de tipo II y reducción de daño al hipocampo mediado por glucocorticoides.

Desarrollo y respuesta al estrés Estresores tempranos en el desarrollo pueden tener efectos a largo plazo en el axis Hipotalamico- pituitario-adrenal (HPA) La deprivación materna y la manipulación estresora temprana resulta en respuestas de incremento de glococorticoides (reducción del número de receptores) hacia estresores subsecuentes.

Factores de riesgo (TEPT) Además del agente externo debemos considerar para la vulnerabilidad: Diátesis individual (apoyo interno, resiliencia). Frecuencia alta de trastornos de conducta en la infancia (Helzer et al. 1987). Individuos simpaticotónicos con tendencia a estados hiperadrenérgicos y labilidad en su equilibrio neurovegetativo (Klob 1987,1989).

Factores de riesgo (TEPT) Davison y cols. demostraron psicopatología en la historia familiar del 66% de los pacientes con TEPT, estos tienen más historia familiar de alcoholismo y ansiedad generalizada. Lyons y cols.(1993), estudiando 4029 parejas de gemelos que sirvieron en el ejército de EUA, encontraron una importante correlación genética con la tendencia a la exposición a situaciones traumáticas, después de excluir los efectos predictores del ambiente familiar. Es decir no sólo hay una predisposición genética a la vulnerabilidad al TEPT, sino también a la exposición a circunstancias potencialmente traumáticas.

Factores de riesgo (TEPT) La relación entre TEPT y psicopatología previa no está totalmente clara, algunos estudios parecen indicar una mayor frecuencia de historia psiquiátrica personal positiva (Davison 1985, Helzer 1987). Lo que sí esta fuera de dudas es el mayor riesgo de psicopatología posterior (trastornos de conducta, disfunciones sociales y psicopatología en general (Salomón 1989, Klob 1989, Horowitz 2003) la co-morbilidad con depresión es del orden de 50 a 95% (Bleich y cols. 1997).

CONCLUSIÓN Múltiples mecanismos están presentes en la respuesta a un acontecimiento traumático. En el estrés crónico, la hipercortisolemia es tóxica.