PS JAIME E VARGAS M INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL HGZ1 EN OAXACA, OAXACA Estrés y Neuroinflamación.

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1 PS JAIME E VARGAS M INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL HGZ1 EN OAXACA, OAXACA Estrés y Neuroinflamación

2 El estrés se define como un conjunto de respuestas ante un estímulo instigador (estresor). Esta definición implica que el estrés es un estado del cuerpo (y de la mente) en donde las demandas del ambiente rebasan los recursos disponibles para enfrentarlas. Estas respuestas pueden ser fisiológicas, psicológicas o conductuales. Los estresores que provocan la respuesta de estrés, frecuentemente se identifican por su severidad (suaves, moderados, severos), por su duración (breves, crónicos), por su distribución en el tiempo (intermitentes, continuos) o por su predictibilidad (predecibles, impredecibles). Los efectos precisos de varios tipos de estresores sobre el cuerpo se han debatido. Sin embargo, en muchos contextos los estresores crónicos, continuos e impredecibles son los más nocivos, contribuyendo a la disfunción inmune y endócrina, alterando el modo emocional y diversas enfermedades neurobiológicas y psicológicas. En contraste, los estresores breves y predecibles pueden a veces ser benéficos en términos de fortalecer la cognición, las emociones y los sistemas neurobiológicos, como sería el sistema inmune.

3 El trabajo pionero de Cannon, Selye, Mason y Lazarus ha ayudado a definir el concepto de la respuesta de estrés. Los conceptos de Selye sobre el síndrome general de adaptación proporciona fundamento para nuestra comprensión actual de las respuestas del organismo ante los estresores. El concepto de estrés esta vinculado con las funciones del eje hipotalámico- pituitario-adrenal (HPA), con el sistema renina-angiotensina-aldosterona y con el sistema nervioso autónomo, todos los cuales tienen intercomunicación con el sistema inmune. La respuesta de estrés es una respuesta adaptativa que involucra cambios fisiológicos, psicológicos y conductuales para promover la sobrevivencia y reducir las consecuencias de una situación amenazadora. Por ejemplo, la respuesta de estrés involucra cambios en la presión de la sangre, en la tasa cardiaca, en la entrega de oxígeno y en las lesiones de los tejidos, además de reducir la regulación de sistemas neurobiológicos que afectan la reacción adaptativa, tales como la digestión, la reproducción y el crecimiento. Respuestas afectivas y conductuales son un espejo de estos cambios fisiológicos, incluyendo la exhibición de conductas defensivas, miedo y malestar.

4 Neuronas parvocelulares en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) contienen el factor liberador de corticotropina (CRF) y se proyectan a la eminencia mediana para controlar la liberación de la hormona pituitaria adenocorticotropica (ACTH) en respuesta al estresor. La ACTH y el sistema nervioso simpático estimulan a las glándulas suprarrenales para que secreten cortisol y catecolaminas, respectivamente. Los glucocorticoides suprarrenales (GCs) pueden modular la actividad del eje HPA al proporcionar feedback a la pituitaria (hipófisis), al hipocampo y al hipotálamo. Las inyecciones intracerebroventriculares de CRF inducen conductas que semejan aquellas de la respuesta de estrés, incluyendo el decremento en el consumo de alimentos y en la actividad sexual, trastornos del sueño, conducta motriz alterada y déficits de aprendizaje.

5 El sistema nervioso central (CNS) no solo controla la respuesta de estrés vía los mecanismos mencionados, también tiene capacidad para inducir una respuesta inflamatoria ante los estresores fisiológicos y psicológicos. Se acepta ampliamente que los nervios contienen neuropéptidos inflamatorios que participan tanto en reacciones inflamatorias locales en respuesta a las lesiones en los tejidos y las infecciones, como en la respuesta de estrés.

6 Inflamación Neurogenica Tanto los nervios somáticos como los autonómicos se asocian con la inflamación, sin embargo, la mayoría de los datos que proporcionan evidencia de inflamación neurogenica provienen de estudios con fibras nerviosas sensoriales desmielinizadas o fibras ‘C’. La estimulación eléctrica, mecánica, calórica y química de los nervios somáticos conteniendo fibras C resulta en una respuesta inflamatoria. La respuesta incluye la vasodilatación de arteriolas (rubor) y la hinchazón causada por el vaciamiento de plasma desde venas poscapilares. Esta reacción de inflamación es provocada por neuropéptidos (ejem.: sustancia P; SP) que se liberan desde terminales nerviosas sensoriales periféricas. Esta respuesta requiere de que el sistema nervioso periférico este intacto, pues al cortar los nervios o bloquearlos con anestesia local se previene la respuesta inflamatoria.

7 La sustancia P Uno de los neuropéptidos más potentes involucrados en la inflamación neurogenica es la sustancia p (SP). La SP es miembro de la familia tachykinin de peptidos bioactivos y funciona como un neurotrasmisor/neuromodulador en el CNS. Tanbién se encuentra en los sistemas nerviosos periférico y entérico. Esta sustancia como sus receptores especializados se encuentran en áreas del cerebro que son importantes para procesar y responder ante estresores fisiológicos y psicológicos (amígdala, corteza prefrontal). En el sistema nervioso periférico y en muchas partes del cuerpo, la SP se ha encontrado en los nervios autonómicos aferentes y en las fibras sensoriales tipo C y se ha mostrado que juega un papel importante en la respuesta de estrés y en la inflamación inducida por este.

8 La SP se leva en el cerebro como respuesta a una variedad de estresores psicológicos incluyendo el estrés por confinamiento, como resultado de la ansiedad. Las regiones donde la SP muestra mayor incremento son del sistema límbico, especialmente la amígdala. Adicionalmente la SP interactúa con el eje HPA provocando un aumento en CRF y en ACTH durante los estresores psicológicos y la SP es esencial para la activación del eje HPA en respuesta al estrés somático sensorial. La SP juega un papel importante en la respuesta inflamatoria neurogenica y no neurogenica. La inoculación en la piel con SP sola, puede inducir varios de los signos de una respuesta inflamatoria aguda incluyendo la vasodilatación, contribuyendo a a la producción de hinchazón y urticaria. El tratamiento con un antagonista de la SP puede bloquear esta respuesta. También se le identifica como contribuyente al daño en el tejido en las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis.

9 El neuropeptido Y Se le considera una hormona del estrés y se libera desde los nervios simpáticos y la médula de las suprarrenales durante varias condiciones estresantes de los animales (frio agudo, inmobilización, shock en el pié) y de los humanos (estrés psicológico incontrolable). Se ha encontrado que NPY tiene efectos ansiolíticos en modelos animales de ansiedad y algunos estudios con humanos sugieren que los niveles de NPY post-stress están negativamente correlacionados con el distress psicológico. Los receptores NPY están ampliamente distribuidos en el CNS y también se encuentran en las células inmunes incluyendo las células T, las células B, las células dendítricas y las células NK. Las NPY ayudan a modular algunas respuestas de las células T, la quimotaxis, la adhesión de los leucocitos, la agregación de plaquetas y la activación macrofágica. Este último efecto sobre el sistema inmune, así como el papel NPY en la vasoconstricción hace suponer que esta involucrado en el proceso de inflamación de la arterioesclerosis.

10 Glococorticoides Los glucocorticoides (GCs) son hormonas esteroides que se producen en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. La síntesis y secreción de estas hormonas es regulada por la ACTH pituitaria. Las acciones de las GCs (cortisol, corticosterona) son diversas, sin embargo, uno de sus principales papeles es el control y modulación de la respuesta de estrés en el periodo que sigue a la exposición ante el estresor, específicamente proporcionando feedback para la inhibición del eje HPA. Las GCs junto con las catecolaminas, sirven para movilizar energía disponible para los músculos esqueléticos, presumiblemente para permitir al organismo efectuar un escape del estresor. También sirven para reducir la actividad en las funciones menos necesarias. Una de estas funciones donde se reduce la actividad es en el sistema inmunológico; como tales, se ha mostrado que las GCs activamente suprimen la inflamación.

11 Referencia Angela J. Grippo & Melissa-Ann L. Scotti Stress and neuroinflammation Mod Trends Pharmacopsychiatry, 2013, 28, 20-32