Varón de 19 años con fiebre recurrente desde los 2 años de edad XXII Reunión de otoño Varón de 19 años con fiebre recurrente desde los 2 años de edad Dra. María Maíz Jiménez M.I.R. Medicina Interna Hospital de la Serranía de Ronda

Antecedentes Familiares Personales IQ: Adenoidectomizado Hermana mayor + Sepsis 2 años Personales Convulsiones febriles 2 5 años Meningitis aséptica 8 años Obrero de la construcción de profesión IQ: Adenoidectomizado Fumador niega otros tóxicos; No toma medicación

Anamnesis por aparatos Aftas orales Conjuntivitis frecuente (2004) Foliculitis No clínica genital

Ingresos en Medicina Interna (1998)-14 años FIEBRE SIN FOCO Total: 18 días (2000)-16 años Cefalea Diarrea SINUSITIS Total: 20 días (2003)-19 años FIEBRE PERIODICA Total: 18 días

Parámetros analíticos alterados en los ingresos Normalización entre episodios

Estudios microbiológicos realizados durante los diversos ingresos Serología (VHC,VHB,VIH, lues,Brucella, Salmonella, Rickettsia, Coxiella, CMV IgM, VEB, Borrelia) negativa Hemocultivos, Urocultivos,coprocultivos negativo Mantoux (-)

Estudio de autoinmunidad ANA, ANCA, ACA HLAB5 Factor Reumatoideo P. Patergia Proteinograma Complemento Negativos

Resumen de las pruebas de imagen en los diversos ingresos Esplenomegalia Adenopatías Mapa óseo Ecocardiograma Ecografía cuello- abdomen Ecografía doppler MMII TC toraco abdominal RMN abdominal RMN lumbar

Rx de senos 2000 3 meses después Agenesia de seno dcho Sinusitis?

RMN C Lumbar 2003 Normal

RMN MMII 2004 Miositis?

Otros estudios Biopsia grasa SC Neurofisiología (EMG y ENG) Normal Valoración oftalmológica y ORL Biopsia grasa SC Rojo congo negativo

Tratamientos AINES Antitérmicos Colchicina Corticoides Baja dosis Altas dosis NO respuesta NO respuesta Respuesta

Pulse sobre el diagnóstico más plausible Fiebre duración intermedia Fiebre periódica Fiebre facticia Fiebre prolongada Pulse sobre el diagnóstico más plausible

Resumen del caso Fiebre Periódica Estudio complementario inespecífico Esplenomegalia Adenopatías laterocervicales Exantema evanescente Aftas orales recurrentes Conjuntivitis de repetición Foliculitis Artromialgias-Miositis Estudio complementario inespecífico Aumento reactantes fase aguda Serologías y autoinmunidad (-). IgD elevada 147 VN <10

Definición-Fiebre periódica: “Episodios recurrentes de fiebre cuya duración oscila entre unos días y varias semanas, separados por periodos variables en los que el paciente se encuentra asintomático y que se van repitiendo a lo largo de meses o años“. (Fuente Drenth JP, et al. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757)

Causas de Fiebre Periódica Infecciosas Autoinmunes Neoplasias FR origen no hereditario FR origen hereditario

4. FP origen No Hereditario Síndrome PFAPA Síndrome CINCA* Neutropenia cíclica Sarcoidosis infantil precoz* Enfermedad de Castleman

Base genetica 5. FP Origen Hereditario Fiebre mediterránea familiar Síndrome Hiper-IgD (HIDS) Síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral (TRAPS) Síndrome de Muckle-Wells Urticaria familiar por frío SINDROMES DE FIEBRE PERIODICA. FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR - FMF. SD. PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF - TRAPS. SINDROME DE HIPER-IgD Y FIEBRE PERIODICA - HIDS. SD. PERIODICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA – CAPS. SD. AUTOINFLAMATORIO FAMILIAR INDUCIDO POR FRIO - FCAS. SD. DE MUCKLE-WELLS. SD. CINCA – NOMID. SINDROME DE BLAU. SARCOIDOSIS DE INICIO PRECOZ. SINDROME PFAPA.

TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS Cell, Vol 97, 133-144, 2 April 1999 Germline Mutations in the Extracellular Domains of the 55 kDa TNF Receptor, TNFR1, Define a Family of Dominantly Inherited Autoinflammatory Syndromes Grupo de enfermedades caracterizadas por procesos inflamatorios, sistémicos o localizados. Ausencia de etiología infecciosa. Ausencia de etiología neoplásica. Ausencia de respuesta inmune específica (autoanticuerpos a titulo elevado y/o células T antígeno especificas).

Características diferenciales de los Sd autoinflamatorios PACIENTE S.G.B. HERENCIA DEBUT 2 AÑOS DURACION 14-20 DIAS PERIODICIDAD VARIABLE Características diferenciales de los Sd autoinflamatorios FMF HIDS TRAPS FCAS MWS CINCA RECESIVA DOMINANTE < 20 AÑOS 12 MESES < 10 AÑOS NEONATAL INFANCIA 2-3 DIAS 3-5 DIAS > 7 DIAS HORAS 3-7 DIAS VARIABLE 3-4 SEMANAS 3-6 SEMANAS 3-5 MESES FRIO CONTINUO

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF-TRAPS Criterios clínicos: Episodios recurrentes de síntomas inflamatorios (se pueden dar varios a la vez) Fiebre Dolor abdominal Mialgia migratoria Rash Conjuntivitis o edema palpebral Dolor torácico Artralgia o sinovitis monoarticular Duración de episodios > 5 días Responde a corticoides y no a colchicina Miembros de la familia afectada AD Se puede dar en cualquier etnia 2004 Elevación de IgD <100 Disminución de niveles Receptor TNF<1ng/ml 2000 Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.

Respuesta inflamatoria TRAPS patogenia TNF Bloqueo TNF extracelular TNF TNF TNF Receptor TNF SOLUBLE P Membrana Celular Receptor TNF Tipo-I Respuesta inflamatoria Espacio intracelular Gen TNFRSF1A Sujeto Sano

TRAPS patogenia Enfermo TRAPS Respuesta inflamatoria CONTINUA Membrana TNF Receptor TNF SOLUBLE TNF TNF TNF TNF Membrana Celular P P P Respuesta inflamatoria CONTINUA Respuesta inflamatoria Gen TNFRSF1A Enfermo TRAPS

TRAPS: manifestaciones clínicas Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.

[Help with image viewing] [Get TIFF] Tables and charts containing text may be unclear or incomplete when printed. To retrieve the best possible version of an image, use the "Get TIFF" link above. For more information, see Help under "Help with Image Viewing." Fig. 7                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  TRAPS Rash Fuente: Hull et al; Medicine (Baltimore),81(5). 2002.349-368.

Signos oculares Conjuntivitis Edema parpebral

TRAPS afectación muscular Fascitis monocitica NO miositis CK=Normal Fuente: Keith M et al. Arthritis Rheum 2002;46:2189-94

Hacer estudio genético HIDS??? Edad de inicio Duración de los episodios IgD moderadamente elevada e IgA normal Dra Simmon Nimega TRAPS: Mialgias, Esplenomegalia Dr Gª-Díaz Madrid Barcelona Dra. Español Hacer estudio genético Ronda Dr. Arostegui

Pruebas genéticas Utilidad del estudio genético en los trastornos autoinflamatorios Diapositivas cortesía del Dr. Juan Ignacio Aróstegui Gorospe Servicio de Inmunología Hospital Clínic- Barcelona

ANALISIS DE LOS EXONES 2-7 AUSENCIA DE MUTACIONES Gen TNFRSF1A 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Extracelular TM IC 98% Mutaciones PACIENTE S.G.B. ANALISIS DE LOS EXONES 2-7 AUSENCIA DE MUTACIONES

Estudios genéticos negativos Gen MVK NO MUTACIONES 3 Gen CIAS1-PYPAF1-NALP3 97% Mutaciones NO MUTACIONES Gen MEFV 2 10 83% Mutaciones 5 NO MUTACIONES

HETEROGENEIDAD GENETICA EN LOS SD. HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA Arthritis Rheum, 2003; Vol 48 (9): 2632-2644 Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. FAMILIAS CON DIFERENTES MIEMBROS AFECTOS DE UN CUADRO CLÍNICO COMPATIBLE CON TRAPS. HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE. VARIABILIDAD EN LOS RESULTADOS DEL SCREENING MEDIANTE LA CUANTIFICACION DE LA FORMA SOLUBLE DEL TNFR1. EL ESTUDIO MUTACIONAL DEL GEN TNFRSF1A IDENTIFICA 2 GRUPOS: ESTUDIO POSITIVO: TRAPS. ESTUDIO NEGATIVO: TRAPS-Like.

SINDROME PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF TRAPS CASOS FAMILIARES. CASOS ESPORADICOS AMILOIDOSIS SECUNDARIA? MEDICINA INTERNA NEFROLOGIA PEDIATRIA

INDIVIDUALIZACION DEL TRATAMIENTO EN FUNCION DEL DIAGNOSTICO 1ª ELECCION ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS FMF COLCHICINA vo COLCHICINA iv BLOQUEANTES DEL TNF HIDS ¿? TRAPS CORTICOIDES ETANERCEPT huR-IL-1RA ANAKINRA CAPS CORTICOIDES huR-IL-1RA ANAKINRA

Diagnóstico final: Síndrome de fiebre periódica por TRAPS-like esporádico. - Estudio genético negativo - Ausencia de A Familiares

Perlas de la Fiebre periódica Valorar Sd autoinflamatorios en los pacientes con fiebre periódica aunque no tengan antecedentes familiares. Actualmente existen pruebas que pueden ayudar al dxo de estas enfermedades Direcciones de interés en la red: http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers http://hids.net

Bibliografía consultada Fuente Drenth JP, et al. Hereditary periodic fever. NEJM 2001. 345 - p. 1748 – 1757 Hull et al; The TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Emerging concepsts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore), 2002; 81(5):349-368. Horcada ML, et al Trastornos autoinflamatorios: un nuevo concepto en síndromes de fiebre recurrente hereditaria An Med Interna 2004; 21:143-7. Mongil I et al. Fiebre periodica. Anales Ped 2002; 57: 334-344. Aganna E et al. Heterogeneity among patients with Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndromes Phenotypes Arthritis and Rheumatism 2003; 48: 2632-44. Drenth JP et al Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic Fever Syndrome. Medicine (Baltimore),81(5). 1994; 73:133-144. Grose C et al Children with hyperimmunoglogulinemia D and periodic fever syndrome. Ped Infec Dis J 1996; 15: 72-7. Frenkel J et al Clinical and molecular variability in childhood periodic fever with hyperimmunoglobulinaemia Rheumotooogy 2001; 40:579-84.

¿CUÁL ES EL DEFECTO MOLECULAR SUBYACENTE EN ESTE FENOTIPO CLINICO TRAPS-Like? ¿PUEDEN LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like BENEFICIARSE DEL TRATAMIENTO DEL SINDROME TRAPS? ¿CUÁL ES LA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA ENTRE LOS PACIENTES AFECTOS DEL SINDROME TRAPS-Like?

DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD. HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL CLINIC NO REGISTRO NACIONAL -DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA 375 PACIENTES – 324 FAMILIAS CASOS ESPORADICOS vs CASOS FAMILIARES.

SD. HEREDITARIOS FIEBRE PERIODICA DATOS DE LA UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE SD. HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIODICA DEL HOSPITAL CLINIC ESTUDIO MUTACIONAL EN HPFS 54% POSITIVO NEGATIVO 46% SD. HEREDITARIOS FIEBRE PERIODICA 80% FMF 7% HIDS CAPS 6% TRAPS

FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR FMF 1 1 2 DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA 85 FAMILIAS – 102 PACIENTES CON DIAGNOSTICO CLINICO FMF BAJA INCIDENCIA DE AMILOIDOSIS SECUNDARIA 1 34 2 2 20 1 1 1 5 1

SINDROME PERIODICO ASOCIADO AL RECEPTOR DEL TNF TRAPS 19 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE TRAPS – 4 FAMILIAS CASOS ESPORADICOS Y CASOS FAMILIARES. 13 1 5

8 PACIENTES COMPATIBLES CON TRAPS-Like SINDROME TRAPS-Like 1 1 1 1 8 PACIENTES COMPATIBLES CON TRAPS-Like CASOS ESPORADICOS 2 1 MEDICINA INTERNA DERMATOLOGIA 1

HIPER-IgD Y SINDROME DE FIEBRE PERIODICA HIDS 4 2 1 11 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE HIDS 8 HIDS CLASICO 2 HIDS VARIANTE 1 DESCONOCIDO (Dr. García Díaz) 1 NO AMILOIDOSIS 1 CASO NEFROPATIA IATROGENICA. PEDIATRIA MEDICINA INTERNA 2

TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN UN CASOS ESPORADICO DE TRAPS BUENA RESPUESTA CLINICA CONTROL PARCIAL DE LA RESPUESTA DE FASE AGUDA Colchicine Etanercept VALLADOLID NO HISTORIA FAMILIAR DEBUT 5 AÑOS. TRAPS MUTACION: G36E NUEVA DE NOVO. EVOLUCION TRAS 24 MESES DE TRATAMIENTO CON ETANERCEPT

Para cualquier pregunta o sugerencia diríjanse a la siguiente dirección de correo electrónico: raimundotm@wanadoo.es